Sicurezza ed efficacia del treprostinil orale nel trattamento della calcinosi nei pazienti con sclerosi sistemica

1. Sfondo:

   La calcinosi cutanea è la deposizione di calcio nella pelle e nei tessuti sottocutanei. È una manifestazione comune e potenzialmente debilitante della sclerosi sistemica (SSc), che colpisce quasi un quarto di questi pazienti. Diversi studi hanno trovato un'associazione tra la calcinosi e le manifestazioni vascolari della SSc, comprese le ulcere digitali (DU) e l'acro-osteolisi. I ricercatori lo hanno confermato in uno studio di coorte internazionale multicentrico retrospettivo su 5280 pazienti con SSc in cui i DU erano il più forte predittore di calcinosi nell'analisi multivariata (OR 3,7, IC 95% 2,6-5,3, p<0,0001).

   Il treprostinil somministrato mediante infusione sottocutanea continua è risultato efficace sia nella guarigione che nella prevenzione del DU nei pazienti con SSc in uno studio clinico in aperto, a centro singolo, su 5 (su 12) pazienti che erano in grado di tollerare il farmaco. Uno studio su 148 soggetti con DU ha mostrato che la somministrazione orale di treprostinil fino a 16 mg due volte al giorno per 20 settimane era associata a una piccola ma statisticamente non significativa riduzione del carico netto dell'ulcera rispetto al placebo. Inoltre, le osservazioni preliminari nel registro PHAROS (Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma) hanno rilevato che due pazienti con SSc-PAH e calcinosi trattati con treprostinil sottocutaneo per PAH hanno sperimentato un miglioramento radiografico di circa il 50% nelle loro lesioni da calcinosi dopo 6 mesi di terapia.

   I ricercatori hanno sviluppato e convalidato un nuovo sistema di punteggio radiografico per valutare la gravità della calcinosi che colpisce le mani dei pazienti con SSc che tiene conto della copertura dell'area, della densità e della posizione anatomica. Questo sistema di punteggio è fattibile ed è risultato avere un'eccellente affidabilità intra e inter-valutatore con coefficienti di correlazione intra-classe (ICC) di .93 (.89-.97) e .89 (.86-.92), rispettivamente.

   Dato che la calcinosi è una complicanza frequente e debilitante della SSc associata all'ischemia vascolare digitale senza terapie efficaci, è giustificato uno studio clinico, utilizzando nuove misure di esito, per testare la sicurezza e l'efficacia di un potente vasodilatatore per il trattamento della calcinosi.

2. Obiettivi primari/secondari:

   Il nostro obiettivo principale è condurre uno studio proof-of-concept in aperto con gli endpoint primari e secondari inseriti altrove.

3. Ipotesi:

   I ricercatori ipotizzano che la calcinosi sia il risultato di lesioni microvascolari e danni ischemici e che quindi il treprostinil possa essere utile nel trattamento della calcinosi nei pazienti con SSc.

4. Disegno dello studio:

   Questo studio prospettico in aperto arruolerà 12 pazienti con SSc e almeno una lesione calcinotica delle mani che è palpabile all'esame obiettivo e misurabile anche sulle radiografie della mano. Ogni soggetto sarà sottoposto a una valutazione di screening 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio. Ogni soggetto riceverà treprostinil 0,125 mg TID per via orale, che sarà aumentato di 0,125 mg TID ogni 3-4 giorni come tollerato. Le valutazioni di follow-up verranno eseguite ogni 3 mesi per un periodo di 12 mesi.

5. Popolazione studiata:

   La popolazione per questo studio sarà composta da pazienti adulti con SSc con evidenza di almeno una lesione calcinotica delle mani che è palpabile all'esame obiettivo e anche misurabile sulle radiografie della mano. I criteri di inclusione ed esclusione sono stati inseriti altrove.

6. Descrizione del trattamento:

   United Therapeutics fornirà treprostinil etichettato per uso sperimentale. Lo Sponsor/Investigatore della sperimentazione assicurerà il mantenimento di registrazioni complete e accurate della ricezione, dispensazione e smaltimento o restituzione di tutti i farmaci sperimentali in conformità con il Titolo 21 Code of Federal Regulations (C.F.R.), Parte 312.57 e 312.62 e requisiti United Therapeutics.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) è un vasodilatatore prostaciclinico indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (Gruppo 1 dell'OMS) per migliorare la capacità di esercizio. La formula molecolare è C23H34O5C4H11NO2 e il suo peso molecolare è 495,65. Orenitram è una compressa osmotica a rilascio prolungato per somministrazione orale ed è formulata come sale diolamina del treprostinil, un analogo benzindene triciclico della prostaciclina. È disponibile nei seguenti quattro dosaggi: 0,125 mg (compressa bianca con impresso UT 0,125), 0,25 mg (compressa verde con impresso UT 0,25), 1 mg (compressa gialla con impresso UT 1) e 2,5 mg (compressa rosa con impresso UT 1) e 2,5 mg (compressa rosa con impresso UT 1). TU 2.5). Le formulazioni contengono anche xilitolo, maltodestrina, sodio lauril solfato, magnesio stearato, acetato di cellulosa, trietilcitrato, alcol polivinilico, biossido di titanio, polietilenglicole e talco. Inoltre le compresse possono contenere coloranti FD&C Blue 2, ossido di ferro giallo e ossido di ferro rosso. L'inchiostro da stampa contiene smalto gommalacca, etanolo, alcol isopropilico USP, ossido di ferro nero, alcol n-butilico, glicole propilenico e idrossido di ammonio.

   Meccanismo d'azione Le principali azioni farmacologiche del treprostinil sono la vasodilatazione diretta dei letti vascolari arteriosi polmonari e sistemici, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica e l'inibizione della proliferazione delle cellule della muscolatura liscia.

   Conservazione Treprostinil deve essere conservato a 25°C (77°F); escursioni da 15°C a 30°C (da 59°F a 86°F). Per ulteriori dettagli, consultare la brochure dello sperimentatore e il foglietto illustrativo di Orenitram.

   Dosaggio e somministrazione Iniziare il treprostinil a 0,125 mg TID (ogni 8 ± 2 ore), con un incremento della dose di ulteriori 0,125 mg TID ogni 3 o 4 giorni, secondo la tolleranza. Non saranno consentite modifiche della dose per 5 giorni prima della visita del mese 12. Somministrare con il cibo, deglutire le compresse intere e utilizzare solo compresse intatte; non schiacciare, dividere o masticare. La dose massima, l'aumento della dose o la titolazione saranno effettuati a discrezione dello sperimentatore in base alla tollerabilità individuale del soggetto. I pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child Pugh) devono iniziare treprostinil a 0,125 mg TID e aumentare a 0,125 mg TID ogni 6-8 giorni.[8]

   Criteri per l'interruzione del trattamento

   Il trattamento sarà interrotto nelle seguenti circostanze:

   • Pazienti che desiderano ritirarsi da un'ulteriore partecipazione
   • Pazienti con un evento avverso grave o pericoloso per la vita che, a parere dello sperimentatore, è direttamente attribuibile al farmaco in studio
   • Il paziente ha deviato dal protocollo
   • È probabile che il comportamento del paziente comprometta la validità dei suoi risultati
   • Pazienti che hanno un test di gravidanza positivo durante lo studio
   • Pazienti che sviluppano qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe essere peggiorata da un ulteriore trattamento con il farmaco in studio

   Criteri per le regole di interruzione Lo studio può essere interrotto in qualsiasi momento se, secondo l'opinione dello Sperimentatore e/o dello Sponsor, la continuazione dello studio rappresenta un serio rischio medico per i soggetti. Ciò può includere, ma non è limitato a, la presenza di eventi avversi gravi, potenzialmente letali o fatali o eventi avversi inaccettabili per natura, gravità o frequenza. Lo Sponsor si riserva il diritto di interrompere lo studio per qualsiasi motivo in qualsiasi momento.

7. Durata stimata: 12 mesi

8. Orario e programma degli eventi e descrizione delle valutazioni:

   Cosa succederà ad ogni visita?

   Visita di screening (1 mese prima del trattamento):

   • Consenso informato
   • Revisione dei criteri di inclusione ed esclusione
   • Anamnesi completa inclusa la diagnosi di sclerodermia
   • Revisione dei farmaci concomitanti
   • Esame fisico completo compreso l'esame della calcinosi, delle ulcere digitali, dei segni vitali, dell'altezza/peso e del punteggio cutaneo Rodnan modificato (MRSS)
   • Elettrocardiogramma (ECG)
   • Esami di laboratorio: emocromo con differenziale, pannello metabolico completo e analisi delle urine
   • Test di gravidanza sulle urine (solo donne in età fertile)
   • Revisione degli eventi avversi

   Visita di base (0 mesi):

   • Revisione dei farmaci concomitanti
   • Esame fisico completo con segni vitali e MRSS
   • Esame di calcinosi e ulcere digitali
   • Esami di laboratorio: emocromo con differenziale, pannello metabolico completo e analisi delle urine
   • Test di gravidanza sulle urine (solo donne in età fertile)
   • Questionari: SHAQ, scala funzionale della mano di Cochin, valutazione dello stato di salute SF-36, questionario sulla calcinosi di Mawdsley, valutazione globale medico/paziente della gravità della calcinosi e punteggio delle condizioni di Raynaud.
   • Revisione degli eventi avversi
   • Studio della somministrazione/restituzione del farmaco
   • Valutazione radiologica della calcinosi
   • Biopsia cutanea
   • Sangue per analisi di biomarcatori
   • Valutazione SPY del flusso sanguigno superficiale
   • Scansione XtremeCT II

   A 3 mesi visita:

   • Revisione dei farmaci concomitanti
   • Esame di calcinosi e ulcere digitali
   • Test di gravidanza sulle urine (solo donne in età fertile)
   • Questionari: SHAQ, scala funzionale della mano di Cochin, valutazione dello stato di salute SF-36, questionario sulla calcinosi di Mawdsley, valutazione globale medico/paziente della gravità della calcinosi e punteggio delle condizioni di Raynaud.
   • Sangue per analisi di biomarcatori
   • Revisione degli eventi avversi
   • Studio della somministrazione/restituzione del farmaco

   A 6 mesi visita:

   • Revisione dei farmaci concomitanti
   • Esame di calcinosi e ulcere digitali
   • Esame fisico completo con segni vitali e MRSS
   • Esami di laboratorio: emocromo con differenziale, pannello metabolico completo e analisi delle urine
   • Test di gravidanza sulle urine (solo donne in età fertile)
   • Questionari: SHAQ, scala funzionale della mano di Cochin, valutazione dello stato di salute SF-36, questionario sulla calcinosi di Mawdsley, valutazione globale medico/paziente della gravità della calcinosi e punteggio delle condizioni di Raynaud.
   • Revisione degli eventi avversi
   • Studio della somministrazione/restituzione del farmaco

   A 9 mesi visita:

   • Revisione dei farmaci concomitanti
   • Esame di calcinosi e ulcere digitali
   • Test di gravidanza sulle urine (solo donne in età fertile)
   • Questionari: SHAQ, scala funzionale della mano di Cochin, valutazione dello stato di salute SF-36, questionario sulla calcinosi di Mawdsley, valutazione globale medico/paziente della gravità della calcinosi e punteggio delle condizioni di Raynaud.
   • Revisione degli eventi avversi
   • Studio della somministrazione/restituzione del farmaco

   A 12 mesi visita:

   • Revisione dei farmaci concomitanti
   • Esame di calcinosi e ulcere digitali
   • Test di gravidanza sulle urine (solo donne in età fertile)
   • Questionari: SHAQ, scala funzionale della mano di Cochin, valutazione dello stato di salute SF-36, questionario sulla calcinosi di Mawdsley, valutazione globale medico/paziente della gravità della calcinosi e punteggio delle condizioni di Raynaud.
   • Revisione degli eventi avversi
   • Studio della somministrazione/restituzione del farmaco
   • Esame fisico completo con segni vitali e MRSS
   • Esami di laboratorio: emocromo con differenziale, pannello metabolico completo e analisi delle urine
   • Valutazione radiologica della calcinosi
   • Biopsia cutanea
   • Sangue per analisi di biomarcatori
   • Valutazione SPY del flusso sanguigno superficiale
   • ECG

   Descrizione delle valutazioni:

   Anamnesi medica inclusa SSc: dovrebbero essere annotate malattie passate o presenti significative, farmaci prescritti o non soggetti a prescrizione (comprese vitamine e prodotti a base di erbe) e anamnesi di allergie o risposte idiosincratiche ai farmaci.

   Esame fisico: un medico effettuerà un esame fisico completo allo Screening, 6 mesi e alla fine dello studio. Eventuali modifiche significative alle condizioni mediche, all'esame fisico e ai farmaci concomitanti del soggetto devono essere documentate durante il corso dello studio. Qualsiasi esperienza medica spiacevole dovrebbe essere registrata come evento avverso.

   Esame della calcinosi e delle ulcere digitali: lo sperimentatore eseguirà un esame clinico approfondito alla ricerca di depositi calcinotici ad ogni visita. Gli investigatori useranno moduli di segnalazione di casi con immagini di immagini delle mani per registrare calcinosi e ulcere digitali ad ogni valutazione. Gli investigatori definiranno l'ulcera digitale come un'area con profondità visivamente distinguibile e una perdita di continuità della copertura epiteliale nell'aspetto volare del dito e distale dalle articolazioni interfalangee prossimali, che potrebbe essere denudata (attiva) o coperta da una crosta o necrotica tessuto (indeterminato). Ad ogni visita, lo stato di ciascuna ulcera digitale sarà valutato come "A", un'ulcera digitale attualmente attiva, "H", un'ulcera completamente guarita, o "I", un'ulcera con stato indeterminato, come definito in precedenza.

   Segni vitali: la pressione arteriosa sistolica e diastolica, la frequenza cardiaca, la frequenza respiratoria e la temperatura (° C) saranno misurate prima delle valutazioni e dopo essere stati seduti per 5 minuti allo screening, basale, 6 mesi e 12 mesi. I segni vitali devono essere valutati anche in caso di segni e sintomi clinici anomali.

   Elettrocardiogramma (ECG): gli ECG a dodici derivazioni verranno registrati dopo almeno 5 minuti di riposo in posizione semi-sdraiata allo screening e alla fine dello studio a 12 mesi. Le registrazioni devono includere la derivazione II come striscia ritmica e contenere almeno 5 complessi QRS. I parametri ECG raccolti (dopo almeno 5 minuti di riposo) includono la frequenza cardiaca, l'intervallo PR, l'intervallo QT, la durata del QRS e qualsiasi anomalia clinicamente significativa.

   Test di laboratorio: campioni di sangue e urina per la misurazione e la valutazione di CBC, CMP e analisi delle urine (UA) saranno raccolti allo screening, 6 mesi e alla fine dello studio e analizzati presso il laboratorio di Stanford.

   Test di gravidanza sulle urine: la beta-HCG nelle urine sarà misurata in tutte le donne in età riproduttiva a tutte le visite.

   Esame radiologico della calcinosi: i pazienti avranno radiografie semplici delle mani al basale e a 1 anno.

   Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): lo SHAQ è uno strumento autosomministrato dal paziente, che è stato precedentemente convalidato nella SSc e dimostra cambiamenti clinici significativi nel corso della malattia nel tempo. Comprende l'HAQ-DI, uno strumento di 20 domande autosomministrato che valuta il livello di capacità funzionale di un paziente e cinque misurazioni della scala analogica visiva (VAS) della sclerodermia per valutare i sintomi specifici della SSc.

   Cochin Hand Function Scale (CHFS): CHFS è un questionario derivato da 18 domande convalidate per valutare la disabilità funzionale e l'handicap dovuti al coinvolgimento della mano nell'artrite reumatoide. Ogni risposta è valutata su una scala da 0 (nessuna difficoltà) a 5 (impossibile da fare), con un punteggio massimo di 90. Un punteggio più alto indica una disabilità o handicap peggiore. La CHFS si è dimostrata una valutazione affidabile e valida della funzione della mano a livello di attività nelle persone con SSc.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire: il contenuto di questo questionario è generato dal paziente e include 17 domande relative all'impatto della calcinosi valutate da 0 (nessuna limitazione) a 10 (peggiore limitazione possibile).

   The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): L'SF-36 è uno degli strumenti più utilizzati per valutare la qualità della vita nei pazienti con malattie sistemiche. È un questionario autosomministrato che copre otto aree: funzione fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale, vitalità, funzione sociale, ruolo emotivo e salute mentale. Per ogni area il punteggio va da 0 (stato di salute peggiore) a 100 (stato di salute migliore).

   Valutazioni globali del paziente e del medico: i pazienti e i medici valuteranno ciascuno in modo indipendente la gravità della calcinosi su una VAS di 10 cm. Il termine "gravità" verrà utilizzato per misurare l'entità dell'attività della malattia e la disabilità o il disagio associato che il paziente sperimenta durante il periodo di tempo indicato.

   Punteggio delle condizioni di Raynaud (RCS): gli investigatori misureranno i cambiamenti nel fenomeno di Raynaud (RP) utilizzando l'RCS, un'autovalutazione dell'attività RP utilizzando una scala ordinale 0-10. L'RCS incorpora la frequenza giornaliera cumulativa, la durata, la gravità e l'impatto degli attacchi RP.

   Punteggio Rodnan Skin modificato (mRSS): il mRSS misura la tensione della pelle ed è la somma dei punteggi di 17 aree anatomiche superficiali (dita, mani, avambracci, braccia, piedi, gambe e cosce bilateralmente e viso, torace e addome singolarmente) valutato su una scala da 0 a 3 (0=pelle normale; 1=spessore lieve; 2=spessore moderato; 3=spessore grave con incapacità di pizzicare la pelle in una piega). Il punteggio della pelle sarà la somma dei singoli punteggi di valutazione della pelle e varia da 0 (miglior risultato possibile) a 51 (peggior risultato possibile).

   Biopsie cutanee: gli investigatori raccoglieranno due campioni di pelle fianco a fianco per valutare i cambiamenti vascolari sull'istopatologia e i cambiamenti di espressione genica dopo il trattamento con treprostinil: uno al basale e uno alla fine dello studio. Questa parte dello studio sarà facoltativa per i pazienti partecipanti. Le biopsie cutanee saranno ottenute da un sito standard sull'avambraccio (superficie estensoria dell'avambraccio circa 10 cm prossimale all'olecrano, scelta per il suo coinvolgimento uniforme nei pazienti con SSc). Dal sito verranno prelevate due biopsie adiacenti da 5 mm (prese a tutto spessore fino al grasso sottocutaneo). Ciò comporta la selezione di un'area da sottoporre a biopsia e la pulizia della pelle con alcol. Successivamente, 1-2 cc di lidocaina con epinefrina 1:100.000 vengono introdotti nella pelle utilizzando un ago da 30G. Verranno quindi prelevate due punch biopsie ed elaborate come descritto nell'appendice I. Successivamente, la ferita verrà suturata con 1-2 punti di sutura in nylon 4.0. Le ferite saranno medicate con polisporina e una benda. Saranno fornite istruzioni verbali sulla cura della ferita. La prima biopsia sarà divisa in due: metà sarà congelata in azoto liquido e metà sarà inclusa nella paraffina. Anche la seconda biopsia sarà divisa in due: una metà verrà posta successivamente nell'RNA e l'altra metà verrà posta in un tubo criogenico.

   Sangue di ricerca: gli investigatori raccoglieranno campioni di siero e sangue periferico per valutare i cambiamenti nei biomarcatori vascolari e associati a SSc dopo il trattamento con treprostinil. I campioni di sangue per la valutazione dei biomarcatori verranno prelevati al basale, 3 mesi e alla fine della visita dello studio. Consultare l'appendice per un elenco completo dei biomarcatori.

   SPY: The SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (distribuito da LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; prodotto da Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Canada) è una tecnologia di imaging che utilizza il verde indocianina (ICG) e consente tempo valutazione visiva del flusso sanguigno superficiale.

   Scansione XtremeCT II: la tomografia computerizzata quantitativa periferica ad alta risoluzione (HR-pQCT) di ultima generazione XtremeCT II scan è una nuova tecnologia con una risoluzione spaziale notevolmente migliorata. È in grado di definire le superfici corticali e trabecolari delle ossa in modo tridimensionale e quindi fornisce informazioni sulla microarchitettura ossea e sulla densità ossea. La macchina XtremeCT II della Stanford University è una delle 10 negli Stati Uniti.

   Sicurezza: durante lo studio, la valutazione primaria della sicurezza riguarderà i cambiamenti nei segni vitali, nei parametri clinici di laboratorio, nell'ECG e nello sviluppo di eventi avversi.

9. Monitoraggio e reportistica sulla sicurezza

   Definizioni:

   Evento avverso (AE): un evento avverso è qualsiasi esperienza medica spiacevole che si verifica in un soggetto durante una sperimentazione clinica, indipendentemente dal fatto che sia correlata o meno al farmaco oggetto dello studio. Un evento avverso può includere una malattia intercorrente, un infortunio o qualsiasi altra compromissione concomitante della salute del soggetto, nonché risultati di laboratorio anormali se ritenuti di rilevanza clinica. Gli eventi avversi possono anche includere il peggioramento di un sintomo o condizione esistente o eventi post-trattamento che si verificano a seguito di procedure richieste dal protocollo.

   Evento avverso grave (SAE): un SAE è un evento avverso che si verifica a qualsiasi dose e che determina uno dei seguenti esiti:

   • Morte
   • Un evento avverso pericoloso per la vita
   • Ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente
   • Disabilità/incapacità persistente o significativa
   • Un'anomalia congenita / difetto alla nascita

   Inoltre, eventi medici importanti che possono non provocare la morte, essere pericolosi per la vita o richiedere il ricovero possono essere considerati gravi quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, possono mettere a rischio il soggetto e richiedere un intervento medico/chirurgico per prevenire uno degli esiti elencati sopra. Esempi di tali eventi medici includono broncospasmo allergico che richiede un trattamento intensivo in un pronto soccorso oa casa, discrasie ematiche o convulsioni che non comportano il ricovero in ospedale o lo sviluppo di tossicodipendenza o abuso di droghe. In pericolo di vita significa che il soggetto era, dal punto di vista dell'investigatore, a rischio immediato di morte a causa dell'evento nel momento in cui si è verificato. Non significa che l'evento, se si fosse verificato in forma più grave, avrebbe potuto causare la morte.

   Responsabilità di segnalazione:

   In caso di evento avverso, la prima preoccupazione sarà per la sicurezza dei pazienti.

   Gli investigatori sono tenuti a raccogliere e documentare tutti gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi non correlati (SAE). Tutti gli eventi avversi, indipendentemente dalla loro prevedibilità o causalità, devono essere segnalati allo Sponsor via fax (+ 1 919-313-1297 o altro numero appropriato) entro 24 ore dalla conoscenza. Un modulo di rapporto SAE compilato insieme a tutti i registri ospedalieri e i rapporti dell'autopsia pertinenti devono essere inviati via fax al dipartimento per la sicurezza dei farmaci presso la United Therapeutics Corporation. Un modulo di segnalazione SAE di follow-up deve essere inoltrato al dipartimento per la sicurezza dei farmaci presso la United Therapeutics Corporation entro 48 ore dalla ricezione di qualsiasi informazione nuova/aggiornata. L'Investigatore deve inoltre informare tempestivamente il proprio Investigational Review Board (IRB) o Ethics Committee (EC) del SAE, comprese eventuali informazioni di follow-up, in conformità con le normative e le linee guida nazionali applicabili stabilite dall'IRB o dalla EC. Tutti i documenti relativi agli eventi avversi (gravi, non gravi, correlati o meno) saranno prontamente disponibili per la revisione, in caso di necessità.

   Un EA o un SAE verificatosi durante lo studio deve essere documentato nei documenti di origine del soggetto e nella pagina CRF appropriata. Nel CRF devono essere documentate anche le informazioni relative all'evento avverso, come la data e l'ora di insorgenza e cessazione, l'intensità, la gravità, la relazione con il farmaco oggetto dello studio e l'esito. Ove possibile, gli eventi avversi dovrebbero essere registrati utilizzando la terminologia medica standard. Se diversi segni o sintomi sono chiaramente correlati a una diagnosi o sindrome definita dal punto di vista medico, la diagnosi o la sindrome devono essere registrate nella pagina CRF, non i singoli segni e sintomi.

   Tutti gli eventi avversi devono essere seguiti fino alla risoluzione (o al ritorno ai valori normali o basali), fino a quando non vengono giudicati dallo sperimentatore non più clinicamente significativi o per almeno 4 settimane se l'evento avverso si estende oltre la visita finale. Tutti gli SAE che si verificano durante lo studio saranno seguiti fino alla risoluzione, alla morte o alla perdita del soggetto al follow-up anche se sono in corso da più di 4 settimane dopo il completamento della visita finale. Potrebbero essere necessarie misurazioni e/o valutazioni supplementari per indagare a fondo sulla natura e/o sul nesso di causalità di un EA o di un SAE. Ciò può includere ulteriori test di laboratorio, procedure diagnostiche o consultazione con altri operatori sanitari. Le pagine CRF dovrebbero essere aggiornate.

10. Considerazioni statistiche

Analisi statistica:

Le statistiche descrittive e le distribuzioni di frequenza di tutte le variabili di interesse saranno riportate come proporzioni (%) per le variabili categoriali e come media ± deviazione standard o mediana (intervallo) per le variabili continue. Le differenze dal basale a 12 mesi e gli intervalli di confidenza al 95% saranno calcolati per i risultati segnati (punteggio radiografico, MRSS, valutazione globale del medico mediante VAS e misurazioni della qualità della vita). Per l'endpoint primario di efficacia, la variazione media e la deviazione standard del carico di calcinosi valutato mediante radiografia dal basale alla visita di 12 mesi, i ricercatori utilizzeranno il test t di Student. Il tasso medio di variazione della calcinosi nella radiografia sarà calcolato con la seguente formula: (punteggio XR anno 1 - punteggio XR basale)/tempo. Il punteggio XR è definito come: somma dei punteggi per 22 aree ponderate che influenzano ciascuna mano: % copertura area (0-100) X densità (1-3) X peso per ciascuna area.

Calcolo della dimensione del campione:

Gli investigatori avranno bisogno di 9 radiografie accoppiate (9 pazienti) a 1 anno per fornire una potenza> 80% per rilevare una variazione media del punteggio radiografico di 12,0 (equivalente a una variazione minimamente significativa del punteggio del 25%) con una SD di 8.2 con correlazione moderata r=0.5 utilizzando un test a due code al livello alfa 0.05. I ricercatori stimano un tasso di abbandono del 15% sulla base di studi clinici precedenti. Quindi, il numero totale di soggetti necessari per ottenere 9/0,85 soggetti che completano lo studio è di 11 soggetti. Inoltre, a causa delle ridotte dimensioni del campione, i ricercatori prevedono di utilizzare il test dei ranghi firmati di Wilcoxon per analizzare gli effetti. Pertanto, i ricercatori prevedono di perdere circa il 10% di potenza a causa dell'utilizzo di un test non parametrico. Di conseguenza, la dimensione del campione viene ulteriormente adattata a 11/0,9 = 12. La significatività statistica sarà definita come p ≤ 0,05.