Säkerhet och effekt av oralt treprostinil vid behandling av kalcinos hos patienter med systemisk skleros

1. Bakgrund:

   Calcinosis cutis är avlagringen av kalcium i huden och subkutan vävnad. Det är en vanlig och potentiellt försvagande manifestation av systemisk skleros (SSc), som drabbar nästan en fjärdedel av dessa patienter. Flera studier har funnit ett samband mellan kalcinos och vaskulära manifestationer av SSc inklusive digitala sår (DU) och akro-osteolys. Utredarna bekräftade detta i en retrospektiv multicenter internationell kohortstudie av 5280 patienter med SSc där DUs var den starkaste prediktorn för kalcinos i multivariat analys (OR 3,7, 95 %CI 2,6-5,3, p<0,0001).

   Treprostinil tillfört genom kontinuerlig subkutan infusion var effektivt för både läkning och förebyggande av DU hos patienter med SSc i en öppen klinisk studie med ett enda center med 5 (av 12) patienter som kunde tolerera medicinen. En studie av 148 försökspersoner med DU visade att administrering av oralt treprostinil upp till 16 mg två gånger dagligen under 20 veckor var associerat med en liten men statistiskt obetydlig minskning av nettoulcusbördan jämfört med placebo. Dessutom har preliminära observationer i pulmonell hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) registret funnit att två patienter med SSc-PAH och kalcinos som behandlats med subkutan treprostinil för PAH upplevde cirka 50 % röntgen förbättring av sina kalcinosskador efter 6 månaders terapi.

   Utredarna utvecklade och validerade ett nytt radiografiskt poängsystem för att bedöma svårighetsgraden av kalcinos som påverkar händerna på patienter med SSc som står för områdestäckning, täthet och anatomisk plats. Detta poängsystem är genomförbart och visade sig ha utmärkt tillförlitlighet inom och mellan bedömare med korrelationskoefficienter inom klass (ICC) på .93 (.89-.97) och .89 (0,86-0,92).

   Med tanke på att kalcinos är en frekvent, försvagande komplikation av SSc förknippad med digital vaskulär ischemi utan effektiva terapier, är en klinisk prövning, med användning av nya resultatmått, testning av säkerheten och effekten av en kraftfull vasodilator för behandling av kalcinos motiverad.

2. Primära/sekundära mål:

   Vårt huvudmål är att genomföra en öppen proof-of-concept-studie med de primära och sekundära effektmåtten angivna någon annanstans.

3. Hypotes:

   Utredarna antar att kalcinos är ett resultat av mikrovaskulär skada och ischemisk skada, och att treprostinil därför kan vara fördelaktigt vid behandling av kalcinos hos patienter med SSc.

4. Studera design:

   Denna prospektiva öppna studie kommer att inkludera 12 patienter med SSc och minst en kalcinotisk lesion i händerna som är påtaglig vid fysisk undersökning och även mätbar på handröntgenbilder. Varje patient kommer att genomgå en screeningutvärdering 4 veckor innan behandling med studieläkemedlet påbörjas. Varje patient kommer att få treprostinil 0,125 mg tre gånger dagligen oralt, vilket kommer att ökas med 0,125 mg tre gånger dagligen var 3:e till 4:e dag efter tolerans. Uppföljningsutvärderingar kommer att utföras var tredje månad under en 12-månadersperiod.

5. Studera befolkning:

   Populationen för denna studie kommer att bestå av vuxna SSc-patienter med tecken på minst en kalcinotisk lesion i händerna som är påtaglig vid fysisk undersökning och även mätbar på handröntgenbilder. Inklusions- och uteslutningskriterier har angetts på annat håll.

6. Beskrivning av behandlingen:

   United Therapeutics kommer att tillhandahålla treprostinil märkt för prövningsändamål. Sponsorn/utredaren av prövningen kommer att säkerställa upprätthållande av fullständiga och korrekta register över mottagande, dispensering och kassering eller retur av alla prövningsläkemedel i enlighet med Titel 21 Code of Federal Regulations (C.F.R.), Part 312.57 och 312.62 och United Therapeutics krav.

   Treprostinil Treprostinil (Orenitram) är ett prostacyklinvasodilator indicerat för behandling av pulmonell arteriell hypertension (WHO Group 1) för att förbättra träningskapaciteten. Molekylformeln är C23H34O5C4H11NO2 och dess molekylvikt är 495,65. Orenitram är en osmotisk tablett med förlängd frisättning för oral administrering, och den är formulerad som diolaminsaltet av treprostinil, en tricyklisk bensindenanalog av prostacyklin. Den finns i följande fyra styrkor: 0,125 mg (vit tablett märkt med UT 0,125), 0,25 mg (grön tablett märkt med UT 0,25), 1 mg (gul tablett märkt med UT 1) och 2,5 mg (rosa tablett märkt med UT 2.5). Formuleringarna innehåller också xylitol, maltodextrin, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, cellulosaacetat, trietylcitrat, polyvinylalkohol, titandioxid, polyetylenglykol och talk. Dessutom kan tabletter innehålla färgämnen FD&C Blue 2, gul järnoxid och röd järnoxid. Tryckfärgen innehåller shellackglasyr, etanol, isopropylalkohol USP, svart järnoxid, n-butylalkohol, propylenglykol och ammoniumhydroxid.

   Verkningsmekanism De huvudsakliga farmakologiska effekterna av treprostinil är direkt vasodilatation av pulmonella och systemiska arteriella kärlbäddar, hämning av trombocytaggregation och hämning av proliferation av glatta muskelceller.

   Förvaring Treprostinil måste förvaras vid 25°C (77°F); exkursioner 15°C till 30°C (59°F till 86°F). För ytterligare information, se utredarbroschyren och Orenitrams bipacksedel.

   Dosering och administrering Initiera treprostinil med 0,125 mg tre gånger dagligen (var 8:e ± 2:e timme), med dosökning med ytterligare 0,125 mg tre gånger dagligen var 3:e till 4:e dag som tolereras. Inga dosändringar kommer att tillåtas under 5 dagar före besöket för månad 12. Ge med mat, svälj tabletter hela och använd endast intakta tabletter; krossa, dela eller tugga inte. Maximal dos, dosökning eller titrering kommer att göras efter utredarens gottfinnande baserat på individens tolerabilitet. Patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass A) bör initiera treprostinil med 0,125 mg tre gånger dagligen, och öka med 0,125 mg tre gånger dagligen var 6:e ​​till 8:e dag.[8]

   Kriterier för behandlingsavbrott

   Behandlingen kommer att avbrytas under följande omständigheter:

   • Patienter som önskar avbryta ytterligare deltagande
   • Patienter med en allvarlig eller livshotande biverkning som enligt utredarens uppfattning är direkt hänförlig till studieläkemedlet
   • Patienten avvek från protokollet
   • Patientens beteende kommer sannolikt att undergräva giltigheten av hans/hennes resultat
   • Patienter som har ett positivt graviditetstest under studien
   • Patienter som utvecklar något tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle kunna förvärras av ytterligare behandling med studieläkemedlet

   Kriterier för avbrytningsregler Studien kan avbrytas när som helst om fortsättningen av studien, enligt utredarens och/eller sponsorns åsikt, utgör en allvarlig medicinsk risk för försökspersonerna. Detta kan innefatta, men är inte begränsat till, förekomsten av allvarliga, livshotande eller dödliga biverkningar eller biverkningar som är oacceptabla till sin natur, svårighetsgrad eller frekvens. Sponsorn förbehåller sig rätten att när som helst avbryta studien av vilken anledning som helst.

7. Beräknad varaktighet: 12 månader

8. Tids- och händelseschema och beskrivning av bedömningar:

   Vad kommer att hända vid varje besök?

   Screeningbesök (1 månad före behandling):

   • Informerat samtycke
   • Genomgång av inklusions- och uteslutningskriterier
   • Komplett medicinsk historia inklusive sklerodermidiagnos
   • Genomgång av samtidig medicinering
   • Fullständig fysisk undersökning inklusive undersökning av kalcinos, digitala sår, vitala tecken, längd/vikt och Modified Rodnan hudpoäng (MRSS)
   • Elektrokardiogram (EKG)
   • Laboratorietester: CBC med differentiell, omfattande metabolisk panel och urinanalys
   • Uringraviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder)
   • Genomgång av biverkningar

   Baslinjebesök (0 månad):

   • Genomgång av samtidig medicinering
   • Komplett fysisk undersökning med vitala tecken och MRSS
   • Undersökning av kalcinos och digitala sår
   • Laboratorietester: CBC med differentiell, omfattande metabolisk panel och urinanalys
   • Uringraviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder)
   • Frågeformulär: SHAQ, Cochin handfunktionsvåg, SF-36 bedömning av hälsotillstånd, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment of calcinosis severity och Raynauds Condition Score.
   • Genomgång av biverkningar
   • Studera läkemedelsdispensering/retur
   • Radiologisk bedömning av kalcinos
   • Hudbiopsi
   • Blod för biomarköranalyser
   • SPY bedömning av ytligt blodflöde
   • XtremeCT II skanning

   Vid 3 månaders besök:

   • Genomgång av samtidig medicinering
   • Undersökning av kalcinos och digitala sår
   • Uringraviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder)
   • Frågeformulär: SHAQ, Cochin handfunktionsvåg, SF-36 bedömning av hälsotillstånd, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment of calcinosis severity och Raynauds Condition Score.
   • Blod för biomarköranalyser
   • Genomgång av biverkningar
   • Studera läkemedelsdispensering/retur

   Vid 6 månaders besök:

   • Genomgång av samtidig medicinering
   • Undersökning av kalcinos och digitala sår
   • Komplett fysisk undersökning med vitala tecken och MRSS
   • Laboratorietester: CBC med differentiell, omfattande metabolisk panel och urinanalys
   • Uringraviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder)
   • Frågeformulär: SHAQ, Cochin handfunktionsvåg, SF-36 bedömning av hälsotillstånd, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment of calcinosis severity och Raynauds Condition Score.
   • Genomgång av biverkningar
   • Studera läkemedelsdispensering/retur

   Vid 9 månaders besök:

   • Genomgång av samtidig medicinering
   • Undersökning av kalcinos och digitala sår
   • Uringraviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder)
   • Frågeformulär: SHAQ, Cochin handfunktionsvåg, SF-36 bedömning av hälsotillstånd, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment of calcinosis severity och Raynauds Condition Score.
   • Genomgång av biverkningar
   • Studera läkemedelsdispensering/retur

   Vid 12 månaders besök:

   • Genomgång av samtidig medicinering
   • Undersökning av kalcinos och digitala sår
   • Uringraviditetstest (endast kvinnor i fertil ålder)
   • Frågeformulär: SHAQ, Cochin handfunktionsvåg, SF-36 bedömning av hälsotillstånd, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, Physician/Patient Global Assessment of calcinosis severity och Raynauds Condition Score.
   • Genomgång av biverkningar
   • Studera läkemedelsdispensering/retur
   • Komplett fysisk undersökning med vitala tecken och MRSS
   • Laboratorietester: CBC med differentiell, omfattande metabolisk panel och urinanalys
   • Radiologisk bedömning av kalcinos
   • Hudbiopsi
   • Blod för biomarköranalyser
   • SPY bedömning av ytligt blodflöde
   • EKG

   Beskrivning av bedömningar:

   Medicinsk historia inklusive SSc: Betydande tidigare eller nuvarande sjukdomar, nuvarande receptbelagda eller receptfria mediciner (inklusive vitaminer och örtprodukter) och historia av allergier eller idiosynkratiska reaktioner på läkemedel bör noteras.

   Fysisk undersökning: En fullständig fysisk undersökning kommer att utföras av en läkare vid screening, 6 månader, och i slutet av studien. Alla betydande förändringar av patientens medicinska tillstånd, fysiska undersökning och samtidiga mediciner bör dokumenteras under hela studiens gång. All ogynnsam medicinsk erfarenhet ska registreras som en biverkning.

   Undersökning av kalcinos och digitala sår: Utredaren kommer att utföra en grundlig klinisk undersökning för att leta efter kalcinotiska avlagringar vid varje besök. Utredarna kommer att använda fallrapportformulär med bildbilder av händerna för att registrera calcinos och digitala sår vid varje utvärdering. Utredarna kommer att definiera digitalt sår som ett område med visuellt urskiljbart djup och en förlust av kontinuitet i epitelial täckning i den volara aspekten av fingret och distalt från de proximala interfalangeala lederna, som kan vara blottade (aktiva) eller täckta av en sårskorpa eller nekrotisk. vävnad (obestämd). Vid varje besök kommer statusen för varje digitalt sår att bedömas som "A", ett aktuellt aktivt digitalt sår, "H", ett helt läkt sår eller "I", ett sår med obestämd status, som tidigare definierats.

   Vitala tecken: Systoliskt och diastoliskt blodtryck, hjärtfrekvens, andningsfrekvens och temperatur (°C) kommer att mätas före bedömningar och efter att ha suttit i 5 minuter vid screening, baseline, 6 månader och 12 månader. Vitala tecken bör också bedömas vid onormala kliniska tecken och symtom.

   Elektrokardiogram (EKG): Tolv-avlednings-EKG kommer att registreras efter minst 5 minuters vila i halvt liggande position vid screening och i slutet av studien efter 12 månader. Inspelningar bör innehålla lead II som en rytmremsa och innehålla minst 5 QRS-komplex. EKG-parametrar som samlats in (efter minst 5 minuters vila) inkluderar hjärtfrekvens och PR-intervall, QT-intervall, QRS-längd och eventuella kliniskt signifikanta avvikelser.

   Laboratorietester: Blod- och urinprover för mätning och utvärdering av CBC, CMP och urinanalys (UA) kommer att samlas in vid screening, 6 månader och i slutet av studien, och analyseras vid Stanford-laboratoriet.

   Uringraviditetstest: urin beta-HCG kommer att mätas hos alla kvinnor i reproduktiv ålder vid alla besök.

   Radiologisk undersökning av kalcinos: Patienterna kommer att ha vanliga röntgenbilder av händerna vid baslinjen och vid 1 år.

   Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): SHAQ är ett självadministrerande patientinstrument, som tidigare har validerats i SSc och visar meningsfulla kliniska förändringar i sjukdomens förlopp över tid. Den består av HAQ-DI, ett självadministrativt instrument med 20 frågor som bedömer en patients nivå av funktionsförmåga och fem mätningar av skleroderma visuell analog skala (VAS) för att utvärdera symtom som är specifika för SSc.

   Cochin Hand Function Scale (CHFS): CHFS är ett frågeformulär som härrör från 18 validerade frågor för att bedöma funktionshinder och handikapp på grund av handengagemang i reumatoid artrit. Varje svar poängsätts på en skala från 0 (ingen svårighet) till 5 (omöjligt att göra), med en maximal poäng på 90. En högre poäng indikerar sämre funktionshinder eller handikapp. CHFS har visats som en tillförlitlig och giltig bedömning av handfunktion på aktivitetsnivå hos personer med SSc.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire: Innehållet i det här frågeformuläret är patientgenererat och innehåller 17 frågor relaterade till effekten av kalcinos med betyg från 0 (ingen begränsning) till 10 (värsta möjliga begränsning).

   The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36): SF-36 är ett av de mest använda instrumenten för att bedöma livskvalitet hos patienter med systemiska sjukdomar. Det är ett självadministrativt frågeformulär som täcker åtta områden: fysisk funktion, fysisk roll, kroppslig smärta, allmän hälsa, vitalitet, social funktion, emotionell roll och mental hälsa. För varje område sträcker sig poängen från 0 (sämre hälsotillstånd) till 100 (bättre hälsotillstånd).

   Globala bedömningar av patient och läkare: Patienter och läkare kommer var och en oberoende av varandra att bedöma svårighetsgraden av kalcinos på ett 10 cm VAS. Termen "allvarlighet" kommer att användas för att mäta omfattningen av sjukdomsaktivitet och tillhörande funktionshinder eller obehag som patienten upplever under den angivna tidsperioden.

   Raynauds tillståndspoäng (RCS): Utredarna kommer att mäta förändringar i Raynauds fenomen (RP) genom att använda RCS, en självutvärdering av RP-aktivitet med hjälp av en 0-10 ordningsskala. RCS innehåller den kumulativa dagliga frekvensen, varaktigheten, svårighetsgraden och effekten av RP-attacker.

   Modifierad Rodnan Skin Score (mRSS): mRSS mäter hudens täthet och är summan av poäng från 17 ytanatomiska områden (fingrar, händer, underarmar, armar, fötter, ben och lår bilateralt, och ansikte, bröst och buk var för sig) betygsatt på en skala 0-3 (0=normal hud; 1=mild tjocklek; 2=måttlig tjocklek; 3=svår tjocklek med oförmåga att klämma ihop huden till ett veck). Hudpoängen kommer att vara summan av de individuella hudbedömningspoängen och sträcker sig från 0 (bästa möjliga resultat) till 51 (sämsta möjliga resultat).

   Hudbiopsier: Utredarna kommer att samla in två hudprover sida vid sida för att bedöma vaskulära förändringar på histopatologi och genuttrycksförändringar efter behandling med treprostinil: ett vid baslinjen och ett i slutet av studien. Denna del av studien kommer att vara valfri för deltagande patienter. Hudbiopsier kommer att erhållas från ett standardställe på underarmen (extensorytan på underarmen cirka 10 cm proximalt till olecranonet, som väljs för dess enhetliga involvering i patienter med SSc). Två intilliggande 5 mm stansbiopsier (med full tjocklek till subkutant fett) kommer att skördas från platsen. Detta innebär att välja ett område för biopsi och torka huden med alkohol. Därefter införs 1-2 cc lidokain med 1:100 000 epinefrin i huden med hjälp av en 30G nål. Två stansbiopsier kommer sedan att tas och bearbetas enligt beskrivningen i bilaga I. Därefter kommer såret att sys med 1-2 st 4,0 nylonsuturer. Såren kommer att kläs med polysporin och ett bandage. Muntliga sårvårdsinstruktioner kommer att ges. Den första biopsin kommer att delas i två delar: ena hälften kommer att flashfrysas i flytande kväve och hälften kommer att bäddas in i paraffin. Den andra biopsin kommer också att delas: ena hälften kommer att placeras i RNA senare och den andra hälften kommer att placeras i ett kryorör.

   Forskningsblod: Utredarna kommer att samla in serum- och perifera blodprover för att bedöma förändringar i vaskulära och SSc-associerade biomarkörer efter behandling med treprostinil. Blodprover för bedömning av biomarkörer kommer att tas vid baslinjen, 3 månader och slutet av studiebesöket. Se bilagan för en komplett lista över biomarkörer.

   SPY: SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (distribuerat av LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; tillverkat av Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Kanada) är en bildteknik som använder indocyaningrönt (ICG) och tillåter verklig- tidvis visuell bedömning av ytligt blodflöde.

   XtremeCT II-skanning: Den senaste generationens högupplösta perifer kvantitativ datortomografi (HR-pQCT) XtremeCT II-skanning är en ny teknik med dramatiskt förbättrad rumslig upplösning. Den kan definiera de kortikala och trabekulära ytorna på benen på ett tredimensionellt sätt och ger därför information om benmikroarkitektur såväl som bentäthet. XtremeCT II-maskinen vid Stanford University är en av 10 i USA.

   Säkerhet: Under studien kommer den primära bedömningen av säkerheten att vara förändringar i vitala tecken, kliniska laboratorieparametrar, EKG och utvecklingen av biverkningar.

9. Säkerhetsövervakning och rapportering

   Definitioner:

   Biverkning (AE): En AE är varje ogynnsam medicinsk erfarenhet som inträffar för en patient under en klinisk prövning oavsett om den är relaterad till studieläkemedlet eller inte. En AE kan inkludera en interkurrent sjukdom, skada eller någon annan åtföljande försämring av patientens hälsa, såväl som onormala laboratoriefynd om de anses ha klinisk betydelse. Biverkningar kan också inkludera försämring av ett befintligt symtom eller tillstånd eller händelser efter behandling som uppstår som ett resultat av protokollförordnade procedurer.

   Allvarlig biverkning (SAE): En SAE är en biverkning som inträffar vid vilken dos som helst som resulterar i något av följande resultat:

   • Död
   • En livsfarlig AE
   • Inläggning på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
   • En ihållande eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
   • En medfödd anomali/födelsedefekt

   Dessutom kan viktiga medicinska händelser som kanske inte leder till dödsfall, är livshotande eller kräver sjukhusvistelse anses allvarliga när de, baserat på lämplig medicinsk bedömning, kan äventyra patienten och kräver medicinsk/kirurgisk ingripande för att förhindra ett av utfallen. listade ovan. Exempel på sådana medicinska händelser är allergisk bronkospasm som kräver intensiv behandling på en akutmottagning eller hemma, bloddyskrasier eller kramper som inte leder till sjukhusvistelse, eller utveckling av drogberoende eller drogmissbruk. Livshotande innebär att försökspersonen, enligt utredarens uppfattning, löpte omedelbar risk att dö av händelsen när den inträffade. Det betyder inte att händelsen, om den hade inträffat i en allvarligare form, kan ha orsakat döden.

   Rapporteringsansvar:

   I händelse av en oönskad händelse kommer den första oroen att vara patienternas säkerhet.

   Utredarna är skyldiga att samla in och dokumentera alla biverkningar (AE) och icke-relaterade allvarliga biverkningar (SAE). Alla SAEs, oavsett förväntan eller orsakssamband, måste rapporteras till sponsorn via fax (+ 1 919-313-1297 eller annat lämpligt nummer) inom 24 timmar efter medvetandet. Ett ifyllt SAE-rapportformulär tillsammans med eventuella relevanta sjukhusjournaler och obduktionsrapporter ska faxas till läkemedelssäkerhetsavdelningen vid United Therapeutics Corporation. Ett uppföljningsformulär för SAE-rapport måste skickas till läkemedelssäkerhetsavdelningen vid United Therapeutics Corporation inom 48 timmar efter mottagandet av ny/uppdaterad information. Utredaren måste också omedelbart meddela sin utredningsnämnd (IRB) eller etikkommitté (EC) för SAE, inklusive all uppföljningsinformation, i enlighet med tillämpliga nationella bestämmelser och riktlinjer som anges av IRB eller EC. Alla dokument relaterade till AE (allvarliga, icke allvarliga, relaterade eller inte) kommer att vara lätt tillgängliga för granskning om behov skulle uppstå.

   En AE eller SAE som inträffar under studien måste dokumenteras i försökspersonens källdokument och på lämplig CRF-sida. Information om biverkningar såsom start- och upphörandedatum och tider, intensitet, allvar, samband med studieläkemedlet och utfall ska också dokumenteras i CRF. Om möjligt bör biverkningar registreras med hjälp av medicinsk standardterminologi. Om flera tecken eller symtom är tydligt relaterade till en medicinskt definierad diagnos eller syndrom, ska diagnosen eller syndromet antecknas på CRF-sidan, inte de enskilda tecknen och symtomen.

   Alla biverkningar ska följas tills de antingen har försvunnit (eller återgår till normala värden eller baslinjevärden), tills de av utredaren inte längre bedöms vara kliniskt signifikanta, eller i minst 4 veckor om biverkningarna sträcker sig längre än det sista besöket. Alla SAEs som inträffar under studien kommer att följas tills upplösning, dödsfall eller att patienten går förlorad för uppföljning även om de pågår mer än 4 veckor efter avslutat slutbesök. Kompletterande mätningar och/eller utvärderingar kan vara nödvändiga för att fullständigt undersöka arten och/eller orsakssambandet hos en AE eller SAE. Detta kan innefatta ytterligare laboratorietester, diagnostiska procedurer eller samråd med annan vårdpersonal. CRF-sidor bör uppdateras.

10. Statistiska överväganden

Statistisk analys:

Beskrivande statistik och frekvensfördelningar för alla variabler av intresse kommer att rapporteras som proportioner (%) för kategoriska variabler och som medelvärde ± standardavvikelse eller median (intervall) för kontinuerliga variabler. Baslinje till 12 månaders skillnader och 95 % konfidensintervall kommer att beräknas för poängsatta resultat (röntgenpoäng, MRSS, läkares globala bedömning av VAS och livskvalitetsmätningar). För det primära effektmåttet, genomsnittlig förändring och standardavvikelse i kalcinosbördan bedömd med röntgenbild från baslinjen till 12-månadersbesök, kommer utredarna att använda Students t-test. Medelhastigheten för förändring av kalcinos vid röntgen kommer att beräknas med följande formel: (År 1 XR-poäng - Baseline XR-poäng)/tid. XR-poäng definieras som: summa av poäng för 22 viktade områden som påverkar varje hand: %områdestäckning (0-100) X densitet (1-3) X vikt för varje område.

Provstorleksberäkning:

Utredarna kommer att behöva 9 parade röntgenbilder (9 patienter) efter 1 år för att ge >80 % kraft för att upptäcka en genomsnittlig förändring av röntgenpoängen på 12,0 (motsvarande en minimalt signifikant förändring i poängen på 25 %) med en SD på 8,2 med måttlig korrelation r=0,5 med ett dubbelsidigt test på alfa 0,05-nivå. Utredarna uppskattar en avhoppsfrekvens på 15 % baserat på tidigare kliniska prövningar. Därför är det totala antalet försökspersoner som behövs för att få 9/0,85 försökspersoner som slutför studien 11 försökspersoner. Dessutom, på grund av den lilla urvalsstorleken, planerar utredarna att använda Wilcoxon signerade rangtest för att analysera effekterna. Sålunda räknar utredarna med att förlora cirka 10 % av kraften på grund av att de använder ett icke-parametriskt test. Som ett resultat justeras provstorleken ytterligare till 11/0,9 = 12. Statistisk signifikans kommer att definieras som p ≤ 0,05.