Suun kautta otettavan treprostiniilin turvallisuus ja teho kalsinoosin hoidossa potilailla, joilla on systeeminen skleroosi

1. Tausta:

   Calcinosis cutis on kalsiumin kertymistä ihoon ja ihonalaisiin kudoksiin. Se on yleinen ja mahdollisesti heikentävä systeemisen skleroosin (SSc) ilmentymä, ja se vaikuttaa lähes neljännekseen näistä potilaista. Useat tutkimukset ovat löytäneet yhteyden kalsinoosin ja SSc:n vaskulaaristen ilmenemismuotojen välillä, mukaan lukien digitaaliset haavaumat (DU) ja akroosteolyysi. Tutkijat vahvistivat tämän retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa kansainvälisessä kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 5 280 SSc-potilasta, ja DU:t olivat vahvin kalsinoosin ennustaja monimuuttujaanalyysissä (OR 3,7, 95 % CI 2,6-5,3, p < 0,0001).

   Jatkuvana ihonalaisena infuusiona annettu treprostiniili oli tehokas sekä DU:n paranemisessa että ehkäisyssä SSc-potilailla avoimessa, yhden keskuksen kliinisessä tutkimuksessa, jossa oli 5 (12) potilasta, jotka sietävät lääkitystä. Tutkimus, johon osallistui 148 DU-potilasta, osoitti, että treprostiniilin antaminen suun kautta 16 mg:aan asti kahdesti vuorokaudessa 20 viikon ajan liittyi pieneen, mutta tilastollisesti merkityksettömään nettohaavan vähenemiseen lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi alustavat havainnot Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Excomes in Scleroderma (PHAROS) -rekisterissä ovat havainneet, että kahdella SSc-PAH- ja kalsinoosipotilaalla, joita hoidettiin ihonalaisella treprostiniililla PAH:n vuoksi, radiologinen parannus oli noin 50 % kalsinoosikuukauden vaurioiden jälkeen. terapiaa.

   Tutkijat kehittivät ja validoivat uuden radiografisen pisteytysjärjestelmän, jolla voidaan arvioida SSc-potilaiden käsissä esiintyvän kalsinoosin vakavuutta, mikä ottaa huomioon alueen peittoalueen, tiheyden ja anatomisen sijainnin. Tämä pisteytysjärjestelmä on käyttökelpoinen, ja sen todettiin olevan erinomainen luotettaviksi arvioijien välillä luokan sisäisten korrelaatiokertoimien (ICC) ollessa 0,93 (.89-.97) ja 0,89 (.86-.92).

   Ottaen huomioon, että kalsinoosi on yleinen, heikentävä SSc:n komplikaatio, joka liittyy digitaaliseen verisuonten iskemiaan ilman tehokkaita hoitoja, kliininen tutkimus, jossa käytetään uusia tulosmittauksia ja testataan tehokkaan verisuonia laajentavan lääkkeen turvallisuutta ja tehoa kalsinoosin hoidossa, on perusteltua.

2. Ensisijaiset/toissijaiset tavoitteet:

   Päätavoitteemme on tehdä avoin käsitetodistetutkimus, jossa ensisijaiset ja toissijaiset päätepisteet on syötetty muualle.

3. Hypoteesi:

   Tutkijat olettavat, että kalsinoosi on seurausta mikrovaskulaarisesta vauriosta ja iskeemisestä vauriosta ja että siksi treprostiniili voi olla hyödyllinen kalsinoosin hoidossa potilailla, joilla on SSc.

4. Opintojen suunnittelu:

   Tähän tulevaan avoimeen tutkimukseen otetaan mukaan 12 potilasta, joilla on SSc ja vähintään yksi kalsinoottinen käsien leesio, joka on käsin kosketeltava fyysisessä tutkimuksessa ja mitattavissa myös käsien röntgenkuvissa. Jokaiselle koehenkilölle tehdään seulontaarviointi 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista tutkimuslääkkeellä. Jokainen koehenkilö saa treprostiniilia 0,125 mg TID oraalisesti, jota nostetaan 0,125 mg kolme kertaa vuorokaudessa 3-4 päivän välein siedetyksi. Seurantaarvioinnit suoritetaan 3 kuukauden välein 12 kuukauden ajan.

5. Tutkimuspopulaatio:

   Tämän tutkimuksen populaatio koostuu aikuisista SSc-potilaista, joilla on todisteita vähintään yhdestä käsien kalsinoottisesta vauriosta, joka on käsin kosketeltava fyysisessä tutkimuksessa ja mitattavissa myös käsien röntgenkuvissa. Sisällys- ja poissulkemiskriteerit on syötetty muualle.

6. Hoidon kuvaus:

   United Therapeutics toimittaa leimattua treprostiniilia tutkimuskäyttöön. Kokeen sponsori/tutkija varmistaa kaikkien koelääkkeiden vastaanottamisesta, luovuttamisesta ja hävittämisestä tai palauttamisesta täydellisten ja tarkkojen tietueiden ylläpidon osaston 21 Code of Federal Regulations (C.F.R.) osan 312.57 mukaisesti. ja 312.62 sekä United Therapeuticsin vaatimukset.

   Treprostiniili Treprostiniili (Orenitrami) on prostasykliinin vasodilataattori, joka on tarkoitettu keuhkoverenpainetaudin (WHO:n ryhmä 1) hoitoon harjoituskyvyn parantamiseksi. Molekyylikaava on C23H34O5C4H11NO2 ja sen molekyylipaino on 495,65. Orenitrami on pitkittyvästi vapauttava osmoottinen tabletti suun kautta annettavaksi, ja se on formuloitu treprostiniilin diolamiinisuolana, joka on prostasykliinin trisyklinen bensiinianalogi. Sitä on saatavana neljänä vahvuutena: 0,125 mg (valkoinen tabletti, jossa painettu UT 0,125), 0,25 mg (vihreä tabletti, jossa painettu UT 0,25), 1 mg (keltainen tabletti, jossa painettu UT 1) ja 2,5 mg (vaaleanpunainen tabletti, jossa painettu UT 0,25) UT 2.5). Formulaatiot sisältävät myös ksylitolia, maltodekstriiniä, natriumlauryylisulfaattia, magnesiumstearaattia, selluloosa-asetaattia, trietyylisitraattia, polyvinyylialkoholia, titaanidioksidia, polyetyleeniglykolia ja talkkia. Lisäksi tabletit voivat sisältää väriaineita FD&C Blue 2, rautaoksidin keltainen ja rautaoksidi punainen. Painusmuste sisältää sellakkalasitetta, etanolia, isopropyylialkoholia USP, rautaoksidimustaa, n-butyylialkoholia, propyleeniglykolia ja ammoniumhydroksidia.

   Vaikutusmekanismi Treprostiniilin tärkeimmät farmakologiset vaikutukset ovat keuhkojen ja systeemisten valtimoiden verisuonten suora laajentaminen, verihiutaleiden aggregaation estäminen ja sileän lihaksen solujen lisääntymisen estäminen.

   Varastointi Treprostiniili on säilytettävä 25 °C:ssa (77 °F); kiertomatkat 15°C - 30°C (59°F - 86°F). Lisätietoja on tutkijan esitteessä ja Orenitramin pakkausselosteessa.

   Annostus ja anto Treprostiniili aloitetaan annoksella 0,125 mg kolme kertaa vuorokaudessa (8 ± 2 tunnin välein) ja annosta nostetaan 0,125 mg:lla kolme kertaa vuorokaudessa 3–4 päivän välein siedetyksi. Annoksen muutoksia ei sallita 5 päivää ennen kuukauden 12 käyntiä. Anna ruoan kanssa, niele tabletit kokonaisina ja käytä vain ehjiä tabletteja. älä murskaa, halkaise tai pureskele. Maksimiannos, annoksen nostaminen tai titraus tehdään tutkijan harkinnan mukaan yksilöllisen potilaan siedettävyyden perusteella. Potilaiden, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child Pugh -luokka A), tulee aloittaa treprostiniiliannos 0,125 mg kolme kertaa vuorokaudessa ja lisäys annoksella 0,125 mg kolme kertaa vuorokaudessa 6–8 päivän välein.[8]

   Hoidon keskeyttämisen kriteerit

   Hoito keskeytetään seuraavissa olosuhteissa:

   • Potilaat, jotka haluavat vetäytyä jatkosta
   • Potilaat, joilla on vakava tai hengenvaarallinen haittatapahtuma, joka tutkijan mielestä johtuu suoraan tutkimuslääkkeestä
   • Potilas poikkesi protokollasta
   • Potilaan käytös heikentää todennäköisesti hänen tulosten paikkansapitävyyttä
   • Potilaat, joilla on positiivinen raskaustesti tutkimuksen aikana
   • Potilaat, joille kehittyy jokin sairaus, joka voi tutkijan mielestä pahentua jatkohoidolla tutkimuslääkkeellä

   Sääntöjen lopettamisen kriteerit Tutkimus voidaan keskeyttää milloin tahansa, jos tutkijan ja/tai rahoittajan näkemyksen mukaan tutkimuksen jatkaminen muodostaa vakavan lääketieteellisen riskin koehenkilöille. Tämä voi sisältää, mutta ei rajoittuen, vakavien, henkeä uhkaavien tai kuolemaan johtavien haittatapahtumien esiintyminen tai haittatapahtumia, joita ei voida hyväksyä luonteeltaan, vakavuudeltaan tai esiintymistiheydeltään. Sponsori pidättää oikeuden keskeyttää tutkimuksen mistä tahansa syystä milloin tahansa.

7. Arvioitu kesto: 12 kuukautta

8. Aika- ja tapahtumaaikataulu sekä arviointien kuvaus:

   Mitä jokaisella vierailulla tapahtuu?

   Seulontakäynti (1 kuukausi ennen hoitoa):

   • Tietoinen suostumus
   • Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien tarkastelu
   • Täydellinen sairaushistoria, mukaan lukien sklerodermadiagnoosi
   • Samanaikaisten lääkkeiden arviointi
   • Täydellinen fyysinen tutkimus, mukaan lukien kalsinoosin, sormihaavojen, elintoimintojen, pituuden/painon ja modifioidun Rodnan-ihon pistemäärän (MRSS) tutkiminen
   • Elektrokardiogrammi (EKG)
   • Laboratoriokokeet: CBC differentiaalisella, kattavalla aineenvaihduntapaneelilla ja virtsaanalyysillä
   • Virtsan raskaustesti (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset)
   • Katsaus haittatapahtumiin

   Peruskäynti (0 kuukautta):

   • Samanaikaisten lääkkeiden arviointi
   • Täydellinen fyysinen tarkastus elintoimintoineen ja MRSS
   • Kalsinoosin ja sormihaavojen tutkimus
   • Laboratoriokokeet: CBC differentiaalisella, kattavalla aineenvaihduntapaneelilla ja virtsaanalyysillä
   • Virtsan raskaustesti (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset)
   • Kyselylomakkeet: SHAQ, Cochinin käden toiminnallinen asteikko, SF-36 terveydentilan arviointi, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, lääkärin/potilaan yleinen kalsinoosin vakavuuden arvio ja Raynaudin tilan pisteet.
   • Katsaus haittatapahtumiin
   • Tutki lääkkeiden jakelua/palautusta
   • Kalsinoosin radiologinen arviointi
   • Ihon biopsia
   • Veri biomarkkerianalyysiin
   • Pintaisen verenkierron SPY-arviointi
   • XtremeCT II -skannaus

   3 kuukauden vierailulla:

   • Samanaikaisten lääkkeiden arviointi
   • Kalsinoosin ja sormihaavojen tutkimus
   • Virtsan raskaustesti (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset)
   • Kyselylomakkeet: SHAQ, Cochinin käden toiminnallinen asteikko, SF-36 terveydentilan arviointi, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, lääkärin/potilaan yleinen kalsinoosin vakavuuden arvio ja Raynaudin tilan pisteet.
   • Veri biomarkkerianalyysiin
   • Katsaus haittatapahtumiin
   • Tutki lääkkeiden jakelua/palautusta

   6 kuukauden vierailulla:

   • Samanaikaisten lääkkeiden arviointi
   • Kalsinoosin ja sormihaavojen tutkimus
   • Täydellinen fyysinen tarkastus elintoimintoineen ja MRSS
   • Laboratoriokokeet: CBC differentiaalisella, kattavalla aineenvaihduntapaneelilla ja virtsaanalyysillä
   • Virtsan raskaustesti (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset)
   • Kyselylomakkeet: SHAQ, Cochinin käden toiminnallinen asteikko, SF-36 terveydentilan arviointi, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, lääkärin/potilaan yleinen kalsinoosin vakavuuden arvio ja Raynaudin tilan pisteet.
   • Katsaus haittatapahtumiin
   • Tutki lääkkeiden jakelua/palautusta

   9 kuukauden vierailulla:

   • Samanaikaisten lääkkeiden arviointi
   • Kalsinoosin ja sormihaavojen tutkimus
   • Virtsan raskaustesti (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset)
   • Kyselylomakkeet: SHAQ, Cochinin käden toiminnallinen asteikko, SF-36 terveydentilan arviointi, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, lääkärin/potilaan yleinen kalsinoosin vakavuuden arvio ja Raynaudin tilan pisteet.
   • Katsaus haittatapahtumiin
   • Tutki lääkkeiden jakelua/palautusta

   12 kuukauden vierailulla:

   • Samanaikaisten lääkkeiden arviointi
   • Kalsinoosin ja sormihaavojen tutkimus
   • Virtsan raskaustesti (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset)
   • Kyselylomakkeet: SHAQ, Cochinin käden toiminnallinen asteikko, SF-36 terveydentilan arviointi, Mawdsley Calcinosis Questionnaire, lääkärin/potilaan yleinen kalsinoosin vakavuuden arvio ja Raynaudin tilan pisteet.
   • Katsaus haittatapahtumiin
   • Tutki lääkkeiden jakelua/palautusta
   • Täydellinen fyysinen tarkastus elintoimintoineen ja MRSS
   • Laboratoriokokeet: CBC differentiaalisella, kattavalla aineenvaihduntapaneelilla ja virtsaanalyysillä
   • Kalsinoosin radiologinen arviointi
   • Ihon biopsia
   • Veri biomarkkerianalyysiin
   • Pintaisen verenkierron SPY-arviointi
   • EKG

   Arvioiden kuvaus:

   Lääketieteellinen historia, mukaan lukien SSc: Merkittävät menneet tai nykyiset sairaudet, nykyiset reseptilääkkeet tai reseptivapaat lääkkeet (mukaan lukien vitamiinit ja kasviperäiset tuotteet) sekä allergiat tai omituiset vasteet lääkkeisiin on kirjattava.

   Fyysinen tarkastus: Lääkäri suorittaa täydellisen fyysisen tutkimuksen seulonnassa, 6 kuukauden kuluttua ja tutkimuksen lopussa. Kaikki merkittävät muutokset koehenkilön lääketieteellisessä tilassa, fyysisessä tutkimuksessa ja samanaikaisissa lääkkeissä tulee dokumentoida koko tutkimuksen ajan. Kaikki epäsuotuisat lääketieteelliset kokemukset tulee kirjata haittatapahtumaksi.

   Kalsinoosin ja sormihaavojen tutkimus: Tutkija suorittaa jokaisella käynnillä perusteellisen kliinisen tutkimuksen ja etsii kalsinoottisia kerrostumia. Tutkijat käyttävät tapausraporttilomakkeita, joissa on kuvakuvia käsistä, tallentaakseen kalsinoosin ja digitaalihaavat jokaisessa arvioinnissa. Tutkijat määrittelevät sormihaavan alueeksi, jolla on visuaalisesti havaittavissa oleva syvyys ja epiteelin jatkuvuus katkeaa sormen volaarisessa osassa ja distaalisesti proksimaalisista interfalangeaalisista nivelistä ja joka voi olla paljastunut (aktiivinen) tai peittää rupi tai nekroottinen. kudos (epämääräinen). Jokaisella käynnillä jokaisen sormihaavan tilaksi luokitellaan "A", nykyinen aktiivinen sormihaava, "H", täysin parantunut haava tai "I", haava, jolla on määrittelemätön tila, kuten aiemmin on määritelty.

   Elintoiminnot: Systolinen ja diastolinen verenpaine, syke, hengitystiheys ja lämpötila (°C) mitataan ennen arviointeja ja 5 minuutin istunnon jälkeen seulonnassa, lähtötilanteessa, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla. Elintoiminnot tulee myös arvioida, jos kliiniset merkit ja oireet ovat epänormaaleja.

   Elektrokardiogrammi (EKG): Kahdentoista kytkentäisen EKG:n tallentaminen tapahtuu vähintään 5 minuutin levon jälkeen puolimakaavassa asennossa seulonnan aikana ja tutkimuksen lopussa 12 kuukauden kuluttua. Tallenteiden tulee sisältää lyijy II rytminauhana ja sisältää vähintään 5 QRS-kompleksia. Kerätyt EKG-parametrit (vähintään 5 minuutin tauon jälkeen) sisältävät sykkeen, PR-välin, QT-ajan, QRS-keston ja kaikki kliinisesti merkittävät poikkeavuudet.

   Laboratoriokokeet: Veri- ja virtsanäytteet CBC:n, CMP:n ja virtsaanalyysin (UA) mittaamista ja arviointia varten kerätään seulonnassa, 6 kuukauden kuluttua ja tutkimuksen lopussa, ja analysoidaan Stanfordin laboratoriossa.

   Virtsan raskaustesti: virtsan beeta-HCG mitataan kaikilta lisääntymisiässä olevilta naisilta kaikilla käynneillä.

   Kalsinoosin radiologinen tutkimus: Potilaille tehdään tavalliset röntgenkuvat käsistä lähtötilanteessa ja 1 vuoden kuluttua.

   Skleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ): SHAQ on potilaan itse antama instrumentti, joka on aiemmin validoitu SSc:ssä ja osoittaa merkittäviä kliinisiä muutoksia taudin kulussa ajan myötä. Se koostuu HAQ-DI:stä, itsesäädettävästä 20 kysymyksestä koostuvassa instrumentissa, joka arvioi potilaan toimintakyvyn tason, ja viidestä skleroderma visuaalisen analogisen asteikon (VAS) mittauksesta SSc:lle ominaisten oireiden arvioimiseksi.

   Cochin Hand Function Scale (CHFS): CHFS on kyselylomake, joka on johdettu 18 validoidusta kysymyksestä, jotta voidaan arvioida nivelreuman aiheuttamaa toiminnallista vammaa ja vammaa. Jokainen vastaus pisteytetään asteikolla 0 (ei vaikeutta) 5:een (mahdoton tehdä), ja maksimipistemäärä on 90. Korkeampi pistemäärä tarkoittaa huonompaa vammaa tai vammaa. CHFS on osoitettu luotettavaksi ja päteväksi arvioksi käsien toiminnasta aktiivisuustasolla henkilöillä, joilla on SSc.

   Mawdsley Calcinosis Questionnaire: Tämän kyselylomakkeen sisältö on potilaan luoma ja sisältää 17 kysymystä, jotka liittyvät kalsinoosin vaikutuksiin arvosanalla 0 (ei rajoitusta) 10:een (pahin mahdollinen rajoitus).

   Medical Outcomes Study 36-item Short Form Health Survey (SF-36): SF-36 on yksi yleisimmin käytetyistä välineistä arvioitaessa potilaiden elämänlaatua, joilla on systeemisiä sairauksia. Se on itsetehtävä kyselylomake, joka kattaa kahdeksan aluetta: fyysinen toiminta, fyysinen rooli, kehon kipu, yleinen terveys, elinvoimaisuus, sosiaalinen toiminta, emotionaalinen rooli ja mielenterveys. Jokaisen alueen pisteet vaihtelevat 0:sta (huonompi terveydentila) 100:aan (parempi terveydentila).

   Potilaan ja lääkärin yleisarvioinnit: Potilaat ja lääkärit arvioivat kukin itsenäisesti kalsinoosin vakavuuden 10 cm:n VAS:lla. Termiä "vakavuus" käytetään mittaamaan sairauden aktiivisuuden laajuutta ja siihen liittyvää vammaa tai epämukavuutta, jota potilas kokee mainitun ajanjakson aikana.

   Raynaud's Condition Score (RCS): Tutkijat mittaavat muutoksia Raynaud'n ilmiössä (RP) käyttämällä RCS:tä, RP-aktiivisuuden itsearviointia 0-10 asteikolla. RCS sisältää RP-hyökkäysten kumulatiivisen päivittäisen tiheyden, keston, vakavuuden ja vaikutuksen.

   Modified Rodnan Skin Score (mRSS): mRSS mittaa ihon kireyttä ja on pisteiden summa 17 pinta-anatomisesta alueesta (sormet, kädet, käsivarret, käsivarret, jalat, jalat ja reidet molemmin puolin sekä kasvot, rintakehä ja vatsa erikseen) Arvioitu asteikolla 0-3 (0 = normaali iho; 1 = lievä paksuus; 2 = kohtalainen paksuus; 3 = vaikea paksuus, kyvyttömyys puristaa ihoa poimuksi). Ihopistemäärä on yksittäisten ihoarviointipisteiden summa, ja se vaihtelee 0:sta (paras mahdollinen tulos) 51:een (huonoin mahdollinen tulos).

   Ihobiopsiat: Tutkijat keräävät kaksi vierekkäistä ihonäytettä arvioidakseen verisuonimuutoksia histopatologisissa ja geeniekspressiomuutoksissa treprostiniilihoidon jälkeen: yhden lähtötilanteessa ja toisen tutkimuksen lopussa. Tämä osa tutkimuksesta on valinnainen osallistuville potilaille. Ihobiopsiat otetaan kyynärvarren normaalista kohdasta (kyynärvarren ojentajapinta noin 10 cm proksimaalisesti olecranonista, joka valitaan sen tasaisen osallistumisen vuoksi potilailla, joilla on SSc). Kaksi vierekkäistä 5 mm:n stanssausbiopsiaa (otetaan koko paksuudelta ihonalaiseen rasvaan) kerätään paikalta. Tämä edellyttää alueen valitsemista biopsialle ja ihon pyyhkimistä alkoholilla. Seuraavaksi 1-2 cc lidokaiinia ja 1:100 000 epinefriiniä viedään ihoon 30 G:n neulalla. Sitten otetaan kaksi stanssausbiopsiaa ja käsitellään liitteessä I kuvatulla tavalla. Seuraavaksi haava ommellaan 1-2 4,0 nailonompeleella. Haavat sidotaan polysporiinilla ja siteellä. Haavojen hoito-ohjeet annetaan suullisesti. Ensimmäinen biopsia puolitetaan: toinen puoli jäädytetään nestemäisessä typessä ja puolikas upotetaan parafiiniin. Myös toinen biopsia puolitetaan: toinen puolikas asetetaan myöhemmin RNA:han ja toinen puolikas kryoputkeen.

   Tutkimusveri: Tutkijat keräävät seerumi- ja ääreisverinäytteitä arvioidakseen muutoksia verisuonten ja SSc:hen liittyvissä biomarkkereissa treprostiniilihoidon jälkeen. Verinäytteet biomarkkerien arviointia varten otetaan lähtötilanteessa, kolmen kuukauden kuluttua ja tutkimuskäynnin lopussa. Katso liitteestä täydellinen luettelo biomarkkereista.

   SPY: SPY Near-Infrared Perfusion Assessment System (jakelija LifeCell Corp., Branchburg, N.J.; valmistaja Novadaq Technologies Inc., Richmond, BC, Kanada) on kuvantamistekniikka, joka käyttää indosyaniinivihreää (ICG) ja mahdollistaa todellisen aika visuaalinen pinnallisen verenkierron arviointi.

   XtremeCT II -skannaus: Uusimman sukupolven korkearesoluutioinen perifeerinen kvantitatiivinen tietokonetomografia (HR-pQCT) XtremeCT II -skannaus on uusi tekniikka, jolla on dramaattisesti parannettu spatiaalinen resoluutio. Se pystyy määrittelemään luiden aivokuoren ja trabekulaariset pinnat kolmiulotteisesti ja antaa siten tietoa luun mikroarkkitehtuurista sekä luun tiheydestä. Stanfordin yliopiston XtremeCT II -kone on yksi kymmenestä Yhdysvalloissa.

   Turvallisuus: Tutkimuksen aikana ensisijaisena turvallisuuden arviointina on elintoimintojen muutokset, kliiniset laboratorioparametrit, EKG ja haittatapahtumien kehittyminen.

9. Turvallisuuden seuranta ja raportointi

   Määritelmät:

   Haittatapahtuma (AE): AE on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen kokemus, joka koehenkilölle tapahtuu kliinisen tutkimuksen aikana, riippumatta siitä, liittyykö se tutkimuslääkkeeseen. AE voi sisältää välivaiheen sairauden, vamman tai minkä tahansa muun samanaikaisen potilaan terveyden heikkenemisen sekä poikkeavat laboratoriolöydökset, jos niillä katsotaan olevan kliinistä merkitystä. AE voi myös sisältää olemassa olevan oireen tai tilan pahenemisen tai hoidon jälkeiset tapahtumat, jotka ilmenevät protokollan edellyttämien toimenpiteiden seurauksena.

   Vakava haittatapahtuma (SAE): SAE on haittavaikutus, joka ilmenee millä tahansa annoksella ja joka johtaa johonkin seuraavista seurauksista:

   • Kuolema
   • Henkeä uhkaava AE
   • Sairaalahoito tai olemassa olevan sairaalahoidon jatkaminen
   • Pysyvä tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys
   • Synnynnäinen epämuodostuma/sikiövika

   Lisäksi tärkeitä lääketieteellisiä tapahtumia, jotka eivät välttämättä johda kuolemaan, eivät ole hengenvaarallisia tai vaativat sairaalahoitoa, voidaan pitää vakavina, jos ne voivat asianmukaisen lääketieteellisen arvion perusteella vaarantaa kohteen ja vaatia lääketieteellistä/kirurgista toimenpiteitä jommankumman seurauksen estämiseksi. Listattu yläpuolelle. Esimerkkejä tällaisista lääketieteellisistä tapahtumista ovat allerginen bronkospasmi, joka vaatii intensiivistä hoitoa ensiapuun tai kotona, veren dyskrasiat tai kouristukset, jotka eivät johda sairaalahoitoon, tai huumeriippuvuuden tai huumeiden väärinkäytön kehittyminen. Hengenvaara tarkoittaa, että tutkittavalla oli tutkijan näkemyksen mukaan välitön kuolemanvaara tapahtuman seurauksena. Se ei tarkoita, että tapahtuma, jos se olisi tapahtunut vakavammassa muodossa, olisi voinut aiheuttaa kuoleman.

   Raportointivastuut:

   Haittavaikutusten sattuessa ensimmäinen huolenaihe on potilaiden turvallisuus.

   Tutkijoiden on kerättävä ja dokumentoitava kaikki haittatapahtumat (AE) ja ei-liittyvät vakavat haittatapahtumat (SAE). Kaikki SAE-tapahtumat, odotuksista tai syy-yhteydestä riippumatta, on ilmoitettava Sponsorille faksilla (+ 1 919-313-1297 tai muu sopiva numero) 24 tunnin kuluessa tiedostamisesta. Täytetty SAE-raporttilomake sekä kaikki asiaankuuluvat sairaalatiedot ja ruumiinavausraportit tulee lähettää faksilla United Therapeutics Corporationin lääketurvallisuusosastolle. SAE-raporttilomake on lähetettävä United Therapeutics Corporationin lääketurvallisuusosastolle 48 tunnin kuluessa uusien/päivitettyjen tietojen vastaanottamisesta. Tutkijan on myös viipymättä ilmoitettava SAE:n tutkintalautakunnalleen (IRB) tai eettiselle komitealleen (EC), mukaan lukien kaikki seurantatiedot, sovellettavien kansallisten säännösten ja ohjeiden mukaisesti, jotka IRB tai EY ovat antaneet. Kaikki AE-tapauksiin liittyvät asiakirjat (vakavat, ei-vakavat, liittyvät tai eivät) ovat helposti saatavilla tarkastettavaksi, jos tarvetta ilmenee.

   Tutkimuksen aikana ilmennyt AE tai SAE tulee dokumentoida tutkittavan lähdeasiakirjoissa ja asianmukaisella CRF-sivulla. AE-tiedot, kuten alkamis- ja lopetuspäivät ja -ajat, intensiteetti, vakavuus, suhde tutkimuslääkkeeseen ja tulos, on myös dokumentoitava CRF:ssä. Mahdollisuuksien mukaan haittavaikutukset tulee kirjata tavanomaista lääketieteellistä terminologiaa käyttäen. Jos useat merkit tai oireet liittyvät selvästi lääketieteellisesti määriteltyyn diagnoosiin tai oireyhtymään, diagnoosi tai oireyhtymä tulee kirjata CRF-sivulle, ei yksittäisiä merkkejä ja oireita.

   Kaikkia haittavaikutuksia tulee seurata, kunnes ne joko häviävät (tai palautuvat normaaleihin tai perusarvoihin), kunnes tutkija katsoo, että ne eivät enää ole kliinisesti merkittäviä, tai vähintään 4 viikkoa, jos haittavaikutus jatkuu viimeisen käynnin jälkeen. Kaikkia tutkimuksen aikana ilmeneviä SAE-tapahtumia seurataan, kunnes se selviää, kuolema tai kohde menetetään seurantaan, vaikka ne jatkuvat yli 4 viikkoa viimeisen käynnin päättymisen jälkeen. Täydentävät mittaukset ja/tai arvioinnit voivat olla tarpeen AE:n tai SAE:n luonteen ja/tai syy-seuraussuhteen täydelliseksi tutkimiseksi. Tämä voi sisältää ylimääräisiä laboratoriotutkimuksia, diagnostisia toimenpiteitä tai kuulemista muiden terveydenhuollon ammattilaisten kanssa. CRF-sivut tulee päivittää.

10. Tilastollisia huomioita

Tilastollinen analyysi:

Kaikkien kiinnostavien muuttujien kuvaavat tilastot ja frekvenssijakaumat raportoidaan suhteina (%) kategorisille muuttujille ja keskiarvona ± keskihajonta tai mediaani (alue) jatkuville muuttujille. Lähtötason 12 kuukauden erot ja 95 %:n luottamusvälit lasketaan pisteytetyille tuloksille (röntgenpistemäärä, MRSS, lääkärin kokonaisarvio VAS:lla ja elämänlaatumittaukset). Ensisijaisen tehokkuuden päätepisteen, kalsinoositaakan keskimääräisen muutoksen ja keskihajonnan määrittämiseksi röntgenkuvalla lähtötasosta 12 kuukauden käyntiin, tutkijat käyttävät Studentin t-testiä. Kalsinoosin keskimääräinen muutosnopeus röntgenkuvassa lasketaan seuraavalla kaavalla: (Vuoden 1 XR-pisteet - XR-pisteet lähtötilanteessa)/aika. XR-pisteet määritellään seuraavasti: 22 painotetun alueen pisteiden summa, jotka vaikuttavat kumpaankin käteen: alueen peittoprosentti (0-100) X tiheys (1-3) X paino jokaisella alueella.

Näytteen kokolaskenta:

Tutkijat tarvitsevat 9 parillista röntgenkuvaa (9 potilasta) 1 vuoden välein yli 80 %:n tehon havaitsemiseksi röntgenpistemäärän keskimääräisen muutoksen 12,0 (vastaa minimaalisesti merkittävää 25 %:n pistemäärän muutosta SD:n) 8,2 kohtalaisella korrelaatiolla r=0,5 käyttämällä kaksipuolista testiä alfa-0,05-tasolla. Aiempien kliinisten tutkimusten perusteella tutkijat arvioivat 15 prosentin keskeyttämisasteen. Näin ollen tutkimushenkilöiden kokonaismäärä, joka tarvitaan 9/0,85 tutkimuksen suorittavan koehenkilön saamiseksi, on 11 henkilöä. Pienen otoskoon vuoksi tutkijat aikovat myös käyttää Wilcoxonin signed rank -testiä vaikutusten analysointiin. Näin ollen tutkijat odottavat menettävänsä noin 10 % tehosta ei-parametrisen testin käytön vuoksi. Tämän seurauksena otoksen kokoa säädetään edelleen arvoon 11/0,9 = 12. Tilastollinen merkitsevyys määritellään p ≤ 0,05.