MEN1 における非機能性膵臓神経内分泌腫瘍：ソマトスタチン類似体対 NO 治療 (SANO)

1. 序章

   1.1 背景

   この疾患の遺伝的背景により、膵臓のすべての神経内分泌細胞は、神経内分泌腫瘍 (NET) の潜在的な前駆細胞です。 多発性内分泌腫瘍 1 型 (MEN1) の患者の 90% 以上が、経胃的エンドソノグラフィーおよび/または断面および/または機能イメージングによって「視認可能な」複数の膵臓神経内分泌腫瘍 (pNET) を発症します。 これらの腫瘍は、MEN1 の早期死亡の最も一般的な原因です (1、2)。

   機能している pNET は、過剰なホルモンを減少または治療するために治療する必要がありますが、機能していない (NF) pNET に対処する戦略は議論中です。 治療は、「注意深く待つ」ことから、膵臓の部分切除または全切除 (3-6) までさまざまです。 後者は「過剰治療」であることが判明する可能性があり、糖尿病の代謝状態を引き起こし、その後、一般的に長期的な合併症を引き起こします.

   ソマトスタチン類似体 (SA) は、中腸の転移性 NET 患者の無増悪生存期間に関して有望な結果を示しています (9-11)。

   初期段階の MEN1 十二指腸膵臓 NET 患者 40 人を対象としたレトロスペクティブ研究で最近示されたように、SA による治療は安全かつ効果的であり、その結果、腫瘍およびホルモン活性が長期間抑制され、10% の客観的奏効が得られました。 著者らは、MEN1 関連の NET を有する患者では早期に SA による治療を開始することを提案しています (12)。 この臨床研究とは別に、MEN-1 関連インスリノーマの SA に関する症例報告が 1 つあります (13)。

   MEN1 は希少疾患です (ORPHA652)。

2. 根拠と目的

   この前向き無作為化観察研究では、ソマトスタチン類似体 (SA) を 28 日ごとに皮下投与する利点 (グループ 1) を無治療 (グループ 2) と比較します。 進行性疾患で示される SA の有益な効果が、MEN1 の早期 (≤20mm) 膵臓神経内分泌腫瘍の患者にも適用できるかどうかは証明されていません。 この初期段階の膵臓疾患のMEN1患者には、治療を伴わない「経過観察」が標準的なアプローチです。 SAは腫瘍の進行を遅らせることができると仮定しています（結果パラメーターによると）。

3. 研究デザイン

3.1 設計

前向き、無作為化、対照、観察試験

3.2 研究対象集団

証明されたMEN 1の患者（適格基準を参照）は、学際的な腫瘍委員会で彼女/彼の個々の臨床状況について話し合った後に募集されます。

リストされた検査とテストは、研究参加の初日の前に各患者で実施されます。

• 病歴と身体診察
• 身長と体重
• 生化学的パラメーター (クロモグラニン A [CgA] レベル)

3.3 学習日の説明

患者は生化学的および放射線学的に6か月間隔で評価されます（以下のプロトコルに従って）。

3.4 被験者の離脱と交代

患者は、次の状況で取り下げられます。

• 彼ら自身の要求で
• 治験責任医師が、続行することが患者の最善の利益にならないと感じた場合。

すべての場合において、研究対象者が中止された理由は、症例報告書 (CRF) および対象者の医療記録に詳細に記録されます。 研究が途中で中止された場合、すべての研究資料 (完了、部分的に完了、および空の CRF) は保持されます。

4 評価方法

機能イメージング (DOTA 結合ペプチド PET-CT または MRI) が実行され、一般的な臨床検査およびクロモグラニン A (CgA) のベースライン評価として静脈血サンプルが採取されます。

4.1 画像診断法

DOTA 結合ペプチド PET-CT または MRI は、ベースラインおよび 12、24、36、48、および 60 か月後に取得されます。

放射線の中間評価は、6、18、30、42、および 54 か月で MRI によって実行されます。

4.2 検査パラメータ

各評価で静脈血サンプルを採取します（ベースライン、6、12、18、24、30、36、42、48、54、60か月）。 CgAは各サンプルで決定され、一般的な臨床検査は毎年行われます（ベースラインから開始）。

4.3 有害事象（AE）

AE とは、併発する病気や事故を含む、臨床試験中のあらゆる事象であり、患者の健康を損なうものです。また、異常な検査値の形をとる場合もあります。 AEという用語は、試験治療との因果関係を意味するものではありません。

AEを経験しているすべての被験者は、研究療法に関連していると考えられるかどうかにかかわらず、症状が治まり、異常な検査値がベースラインに戻るまで、または観察された変化について満足のいく説明が得られるまで、または死亡するまで監視されます。可能であれば、完全な病理学者のレポートが提供されます。 すべての調査結果は、「症例報告フォーム (CRF)」の「AE」ページで報告する必要があります。

すべての AE は、「重大」と「非重大」のカテゴリに分類されます。 これにより、有害事象を報告/文書化するために使用する必要がある手順が決まります (以下を参照)。

4.3.1 重篤および重篤でない有害事象の定義

重大な AE は次のとおりです。

• 致命的または生命を脅かすあらゆるイベント
• 永久に無効化するイベント
• これらのカテゴリに分類されない入院 AE を必要とするイベントは、深刻ではないものとして定義されます。

4.3.2 有害事象の報告/文書化 AE は自発的な報告によって収集されます。

4.3.3 重大度の評価

重篤または非重篤 (上記参照) としての AE の分類に関係なく、その重症度は、医学的基準のみに従って、軽度、中等度、または重度として評価する必要があります。

軽度 = 日常生活に支障がなく、許容範囲とみなされる

中等度 = 日常生活に支障をきたす

重度 = 日常的な活動を行うことが不可能であり、容認できないと見なされる

その他のカテゴリー: 治療が必要、研究の中止が必要、または後遺症があります。

重度の AE は本質的に重篤である必要はなく、重度の AE は定義上、重度である必要はないことに注意してください。

重症度に関係なく、すべての深刻な AE は上記のように報告する必要があります。

4.4 データ処理手順 患者ごとに CRF が作成されます。 訓練を受けた担当者がエントリをチェックし、エラーや不一致があればすぐに明らかにします。 研究前スクリーニング検査の結果は、研究マスターファイルに記録されます。

4.5 生体認証方法

4.5.1 生体認証方法

1. 記述的分析
2. データ分布の分析後、パラメトリックまたはノンパラメトリック統計検定が適用されます

4.5.2 生体認証法 - 有害事象/安全性調査

すべての AE が適切にリストされ、適切な方法を使用してデータが要約されます。

5 倫理的および法的側面 研究は、現在の改訂を含むヘルシンキ宣言 (1964 年) のガイドラインに従って実施されます。

5.1 患者のインフォームドコンセント 臨床試験に参加する前に、患者は、臨床試験の性質、範囲、および考えられる結果を書面で理解できるようにした後、参加に同意する必要があります。

患者は書面による同意を与える必要があります。 彼らの同意は、1人の研究者の署名によって確認されます。

5.2 研究の確認/承認 研究の開始前に、研究プロトコルはウィーン医科大学の倫理委員会に提出され、必要に応じて参加センターの責任ある倫理委員会に提出されます。

5.3 守秘義務

すべての対象者の名前は調査員のファイルで秘密にされます。 被験者は、調査の開始時に割り当てられた番号によって、文書化および評価を通じて識別されます。 被験者には、すべての調査結果が極秘に保管および処理されることが通知されます。

6 調査結果の文書化と使用

6.1 調査結果の文書化 調査中に収集されたすべての調査結果は CRF に入力されます。 CRFは、最終試験の直後に完了します。

6.2 調査結果の使用 この調査結果は、研究者によって科学雑誌に掲載され、科学会議で発表されます。 原稿は、提出前にすべての共同研究者に配布されます。

7 議定書の修正 何らかの修正が必要または望ましいものになった場合、これらは書面で文書化されます。主要な変更には、すべての研究者と倫理委員会の承認が必要です。