Toimimattomat haiman neuroendokriiniset kasvaimet MEN1:ssä: somatostatiinianalogit vs. ei hoitoa (SANO)

1. Johdanto

   1.1 Tausta

   Sairauden geneettisen taustan vuoksi jokainen haiman neuroendokriininen solu on mahdollinen neuroendokriinisten kasvainten (NET) progenitori. Yli 90 %:lle potilaista, joilla on useita endokriinisiä neoplasia tyyppi 1 (MEN1), kehittyy useita haiman neuroendokriinisia kasvaimia (pNET), jotka "näkyvät" transgastrisella endosonografialla ja/tai poikkileikkaus- ja/tai toiminnallisella kuvantamisella. Nämä kasvaimet ovat yleisin syy ennenaikaiseen kuolemaan MEN1:ssä (1, 2).

   Vaikka toimivia pNETtejä on käsiteltävä hormonaalisen ylimäärän vähentämiseksi tai parantamiseksi, toimimattomien (NF) pNETien torjuntastrategioista keskustellaan. Hoito vaihtelee "valvovasta odottamisesta" välisummaan tai kokonaishaiman poistoon (3-6). Jälkimmäinen voi osoittautua "ylihoidoksi", joka johtaa diabeettiseen metaboliseen tilaan ja sen jälkeen yleisiin pitkäaikaisiin komplikaatioihin.

   Somatostatiinianalogit (SA:t) ovat osoittaneet lupaavia tuloksia koskien etenemisvapaata eloonjäämistä potilailla, joilla on metastaattiset keskisuolen NET:t (9-11).

   Kuten äskettäin osoitettiin retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 40 potilasta, joilla oli varhaisen vaiheen MEN1 pohjukaissuolen ja haiman NET:t, hoito SA:illa oli turvallista ja tehokasta, mikä johti pitkäkestoiseen kasvaimen ja hormonaalisen aktiivisuuden suppressioon ja 10 % objektiiviseen vasteeseen. Kirjoittajat ehdottavat SA:n hoidon aloittamista varhaisessa vaiheessa potilailla, joilla on MEN1:een liittyvät NET:t (12). Tämän kliinisen tutkimuksen lisäksi on olemassa yksi tapausraportti SA:ista MEN-1:een liittyvässä insulinoomassa (13).

   MEN1 on harvinaissairaus (ORPHA652).

2. Perustelut ja tavoitteet

   Tässä prospektiivisessa, satunnaistetussa havainnointitutkimuksessa somatostatiinianalogien (SA:t) ihonalaisesta levityksestä 28 päivän välein (ryhmä 1) saatuja etuja verrataan ilman hoitoa (ryhmä 2). Ei ole todistettu, ovatko SA:iden suotuisat vaikutukset edenneessä taudissa sovellettavissa myös potilaille, joilla on varhaisen vaiheen (≤20 mm) haiman neuroendokriiniset kasvaimet MEN1:ssä. "Katso ja odota" ilman lääkehoitoa on standardi lähestymistapa MEN1-potilaille tässä haimasairauden varhaisessa vaiheessa. Oletamme, että SA:t voivat hidastaa kasvaimen etenemistä (tulosparametreidemme mukaan).

3. Opintojen suunnittelu

3.1 Suunnittelu

Prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, havainnointikoe

3.2 Tutkimuspopulaatio

Potilaat, joilla on todistettu MEN 1 (katso kelpoisuuskriteerit), rekrytoidaan keskusteltuaan hänen yksilöllisestä kliinisestä tilanteestaan ​​poikkitieteellisessä kasvainlautakunnassa.

Listatut tutkimukset ja testit suoritetaan jokaiselle potilaalle ennen ensimmäistä tutkimukseen osallistumispäivää:

• Lääkärihistoria ja fyysinen tarkastus
• Pituus ja paino
• Biokemialliset parametrit (kromograniini A [CgA]-taso)

3.3 Opintopäivien kuvaus

Potilaat arvioidaan kuuden kuukauden välein biokemiallisesti ja radiologisesti (alla olevan protokollan mukaisesti).

3.4 Aiheiden poistaminen ja korvaaminen

Potilaat poistetaan seuraavissa olosuhteissa:

• Heidän omasta pyynnöstään
• Jos tutkijat katsovat, että jatkaminen ei ole potilaan edun mukaista.

Kaikissa tapauksissa syyt, joiden vuoksi tutkimushenkilöt peruutettiin, kirjataan yksityiskohtaisesti tapausraporttilomakkeisiin (CRF) ja koehenkilöiden potilastietoihin. Mikäli tutkimus keskeytetään ennenaikaisesti, kaikki oppimateriaalit (valmiit, osittain valmiit ja tyhjät CRF:t) säilytetään.

4 Arviointimenetelmät

Funktionaalinen kuvantaminen (DOTA-konjugoitu peptidi PET-CT tai MRI) suoritetaan ja laskimoverinäytteet otetaan lähtötilanteen arvioimiseksi yleisiä laboratoriotutkimuksia ja kromograniini A:ta (CgA) varten.

4.1 Kuvausmenetelmät

DOTA-konjugoitu peptidi PET-CT tai MRI otetaan lähtötilanteessa ja 12, 24, 36, 48 ja 60 kuukauden kuluttua

Radiologiset väliarvioinnit tehdään magneettikuvauksella 6, 18, 30, 42 ja 54 kuukauden iässä.

4.2 Laboratorioparametrit

Laskimoverinäyte otetaan jokaisessa arvioinnissa (perustila, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 kuukautta). CgA määritetään jokaisesta näytteestä, yleiset laboratoriotutkimukset tehdään vuosittain (alkaen lähtötasosta).

4.3 Haittatapahtumat (AE)

AE on mikä tahansa tapahtuma kliinisen tutkimuksen aikana, mukaan lukien väliaikainen sairaus tai tapaturma, joka heikentää potilaan hyvinvointia; se voi myös olla epänormaalin laboratorioarvon muodossa. Termi AE ei tarkoita syy-yhteyttä tutkimusterapiaan.

Kaikkia potilaita, joilla esiintyy haittavaikutuksia – riippumatta siitä katsotaanko ne liittyvän tutkimushoitoon tai ei – seurataan, kunnes oireet häviävät ja kaikki epänormaalit laboratorioarvot ovat palanneet lähtötasolle tai kunnes havaituille muutoksille on tyydyttävä selitys, tai kuolemaan asti, jolloin täydellinen patologin raportti toimitetaan, jos mahdollista. Kaikki havainnot on raportoitava "AE"-sivulla "tapausraporttilomakkeessa (CRF)".

Kaikki haittavaikutukset on jaettu luokkiin "vakava" ja "ei-vakava". Tämä määrittää menettelyn, jota on käytettävä AE:n raportoinnissa/dokumentoinnissa (katso alla).

4.3.1 Vakavien ja ei-vakavien haittatapahtumien määritelmä

Vakava AE on:

• Mikä tahansa kohtalokas tai hengenvaarallinen tapahtuma
• Mikä tahansa tapahtuma, joka poistetaan pysyvästi käytöstä
• Kaikki sairaalahoitoa vaativat tapahtumat, jotka eivät kuulu näihin luokkiin, määritellään ei-vakaviksi.

4.3.2 Haittavaikutuksista ilmoittaminen/dokumentointi AE-tapaukset kerätään spontaanilla raportoinnilla.

4.3.3 Vakavuuden arviointi

Riippumatta siitä, onko AE luokiteltu vakavaksi vai ei-vakavaksi (katso edellä), sen vakavuus on arvioitava lieväksi, kohtalaiseksi tai vakavaksi pelkän lääketieteellisten kriteerien mukaan:

Lievä = ei häiritse rutiinitoimintoja, katsotaan hyväksyttäväksi

Kohtalainen = häiritsee rutiinitoimintoja

Vaikea = mahdoton suorittaa rutiinitoimintoja, joita ei pidetä hyväksyttävinä

Muut luokat: Vaatii hoitoa, vaatii tutkimuksen keskeyttämisen tai sillä on jäännösvaikutus.

On huomattava, että vakavan AE:n ei tarvitse olla luonteeltaan vakava ja että vakavan AE:n ei määritelmän mukaan tarvitse olla vakava.

Vakavuudesta riippumatta kaikki vakavat AE-tapahtumat on raportoitava edellä kuvatulla tavalla.

4.4 Tietojen käsittelytoimenpiteet Jokaisesta potilaasta laaditaan CRF. Koulutettu henkilökunta tarkistaa merkinnät ja mahdolliset virheet tai epäjohdonmukaisuudet korjataan välittömästi. Esitutkinnon seulontatutkimuksen tulokset dokumentoidaan tutkimuksen perustiedostoon.

4.5 Biometriset menetelmät

4.5.1 Biometriset menetelmät

1. Kuvaava analyysi
2. Tietojen jakautumisen analysoinnin jälkeen käytetään parametrisia tai ei-parametrisia tilastollisia testejä

4.5.2 Biometriset menetelmät - haittatapahtumat/turvallisuustutkimukset

Kaikki haittavaikutukset luetellaan asianmukaisesti, ja tiedoista tehdään yhteenveto sopivaa menetelmää käyttäen.

5 Eettiset ja oikeudelliset näkökohdat Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen (1964) ohjeiden mukaisesti, mukaan lukien nykyiset tarkistukset.

5.1 Potilaan tietoinen suostumus Ennen kliiniseen tutkimukseen ottamista potilaan tulee olla suostumus osallistumiseen sen jälkeen, kun kliinisen tutkimuksen luonne, laajuus ja mahdolliset seuraukset on tehty hänelle ymmärrettäväksi kirjallisesti.

Potilaiden tulee antaa kirjallinen suostumus. Heidän suostumuksensa vahvistetaan yhden tutkijan allekirjoituksella.

5.2 Tutkimuksen kuittaus/hyväksyminen Ennen tutkimuksen aloittamista tutkimuspöytäkirja toimitetaan Wienin lääketieteellisen yliopiston eettiselle toimikunnalle ja tarvittaessa osallistuvien keskusten vastuullisille eettisille toimikunnille.

5.3 Luottamuksellisuus

Kaikkien koehenkilöiden nimet pidetään salassa tutkijoiden tiedostoissa. Koehenkilöt tunnistetaan koko dokumentaatiossa ja arvioinnissa heille tutkimuksen alussa annetulla numerolla. Koehenkilöille ilmoitetaan, että kaikki tutkimustulokset tallennetaan ja niitä käsitellään tiukimman luottamuksellisesti.

6 Tutkimustulosten dokumentointi ja käyttö

6.1 Tutkimustulosten dokumentointi Kaikki tutkimuksen aikana kerätyt havainnot kirjataan CRF:iin. CRF:t täytetään välittömästi loppukokeen jälkeen.

6.2 Tutkimustulosten käyttö Tutkijat julkaisevat tämän tutkimuksen tulokset tieteellisessä lehdessä ja esittelevät tieteellisissä kokouksissa. Käsikirjoitus jaetaan kaikille tutkijoille ennen lähettämistä.

7 Pöytäkirjan muutokset Jos muutokset ovat tarpeellisia tai toivottavia, ne dokumentoidaan kirjallisesti; suuret muutokset edellyttävät kaikkien tutkijoiden ja eettisen toimikunnan hyväksyntää.