MEN1 中的非功能性胰腺神经内分泌肿瘤：生长抑素类似物与 NO 治疗 (SANO)

1. 介绍

   1.1 背景

   由于该疾病的遗传背景，胰腺的每个神经内分泌细胞都是神经内分泌肿瘤 (NET) 的潜在祖细胞。 超过 90% 的多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN1) 患者会发展为多发性胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET)，这些肿瘤可通过经胃内超声和/或横断面和/或功能成像“观察到”。 这些肿瘤是 MEN1 过早死亡的最常见原因 (1, 2)。

   虽然功能性 pNETs 将被治疗以减少或治愈荷尔蒙过量，但正在讨论解决非功能性 (NF) pNETs 的策略。 治疗范围从“观察等待”到次全或全胰腺切除术 (3-6)。 后者可能被证明是一种“过度治疗”，导致糖尿病代谢状态和随后的一般长期并发症。

   生长抑素类似物 (SA) 在中肠转移性 NET 患者的无进展生存期方面显示出可喜的结果 (9-11)。

   最近一项针对 40 名早期 MEN1 十二指肠-胰腺 NET 患者的回顾性研究显示，SAs 治疗安全有效，可长期抑制肿瘤和激素活性，客观缓解率为 10%。 作者建议在患有 MEN1 相关 NET 的患者中尽早开始使用 SAs 进行治疗 (12)。 除此临床研究外，还有一个关于 MEN-1 相关胰岛素瘤 SA 的病例报告 (13)。

   MEN1 是一种孤儿病 (ORPHA652)。

2. 理由和目标

   在这项前瞻性随机观察研究中，将对每 28 天皮下注射一次生长抑素类似物 (SAs)（第 1 组）与不进行治疗（第 2 组）的益处进行比较。 尚未证实 SAs 在晚期疾病中显示的有益作用是否也适用于 MEN1 中早期（≤20mm）胰腺神经内分泌肿瘤患者。 不进行药物治疗的“观察和等待”是处于胰腺疾病早期阶段的 MEN1 患者的标准方法。 我们假设 SAs 可以减缓肿瘤进展（根据我们的结果参数）。

3. 学习规划

3.1 设计

前瞻性、随机、对照、观察试验

3.2 研究人群

在跨学科肿瘤委员会讨论她/他的个人临床情况后，将招募具有经证实的 MEN 1（参见资格标准）的患者。

在参与研究的第一天之前，将对每位患者进行所列检查和测试：

• 病史和体格检查
• 身高和体重
• 生化参数（嗜铬粒蛋白 A [CgA] 水平）

3.3 学习天数说明

患者将每六个月进行一次生化和放射学评估（根据以下方案）。

3.4 受试者的退出和更换

患者将在以下情况下退出：

• 应他们自己的要求
• 如果研究人员认为继续进行不符合患者的最大利益。

在所有情况下，研究受试者退出的原因都将详细记录在病例报告表 (CRF) 和受试者的病历中。 如果研究提前终止，所有研究材料（完成的、部分完成的和空的 CRF）将被保留。

4 评价方法

将进行功能成像（DOTA 偶联肽 PET-CT 或 MRI）并抽取静脉血样作为一般实验室测试和嗜铬粒蛋白 A (CgA) 的基线评估。

4.1 成像方式

将在基线和 12、24、36、48 和 60 个月后获得 DOTA 偶联肽 PET-CT 或 MRI

将在 6、18、30、42 和 54 个月时通过 MRI 进行放射学中期评估。

4.2 实验室参数

每次评估（基线、6、12、18、24、30、36、42、48、54、60 个月）时将抽取静脉血样。 CgA 将在每个样本中确定，一般实验室测试将每年进行一次（从基线开始）。

4.3 不良事件（AE）

AE 是临床研究期间的任何事件，包括并发疾病或事故，这会损害患者的健康；它也可能表现为异常的实验室值。 术语 AE 并不意味着与研究治疗存在因果关系。

所有经历 AE 的受试者——无论是否被认为与研究治疗相关——都将受到监测，直到症状消退并且任何异常实验室值恢复到基线，或者直到对观察到的变化有一个令人满意的解释，或者直到死亡，在这种情况下如果可能，将提供完整的病理学家报告。 所有发现都必须在“病例报告表 (CRF)”中的“AE”页面上报告。

所有 AE 都分为“严重”和“不严重”类别。 这决定了必须用于报告/记录 AE 的程序（见下文）。

4.3.1 严重和非严重不良事件的定义

严重的 AE 是：

• 任何致命或危及生命的事件
• 任何永久禁用的事件
• 任何不属于这些类别的需要住院治疗的事件都被定义为非严重事件。

4.3.2 不良事件 AE 的报告/记录将通过自发报告收集。

4.3.3 严重程度评估

无论将 AE 分类为严重或非严重（见上文），其严重程度必须仅根据医学标准评估为轻度、中度或重度：

温和 = 不干扰日常活动，被认为是可以接受的

中度 = 干扰日常活动

严重 = 无法进行日常活动，被认为是不可接受的

更多类别：需要治疗，需要停止研究，或有残留效应。

应该注意的是，严重的 AE 本质上不一定是严重的，严重的 AE 也不一定是严重的。

无论严重程度如何，所有严重的 AE 都必须如上所述进行报告。

4.4 数据处理程序 将为每位患者填写一份 CRF。 受过培训的人员将检查条目，任何错误或不一致将立即得到澄清。 研究前筛选检查的结果将记录在研究主文件中。

4.5 生物识别方法

4.5.1 生物识别方法

1. 描述性分析
2. 在分析数据分布后，将应用参数或非参数统计测试

4.5.2 生物识别方法 - 不良事件/安全调查

将正确列出所有 AE，并使用适当的方法总结数据。

5 伦理和法律方面 本研究将根据赫尔辛基宣言（1964 年）的指导方针进行，包括当前的修订。

5.1 患者的知情同意 在接受临床研究之前，患者必须在书面了解临床研究的性质、范围和可能的后果后同意参与。

患者必须给予书面同意。 他们的同意将由一名调查员签字确认。

5.2 研究的确认/批准 在研究开始之前，研究方案将提交给维也纳医科大学伦理委员会，并在必要时提交给参与中心的负责伦理委员会。

5.3 保密

所有受试者的姓名都将在调查人员的档案中保密。 在整个记录和评估过程中，将根据研究开始时分配给他们的人数来识别受试者。 受试者将被告知所有研究结果将以最严格的保密方式存储和处理。

6 研究结果的记录和使用

6.1 研究结果的记录 研究期间收集的所有发现都将输入 CRF。 CRF 将在期末考试后立即完成。

6.2 研究结果的使用 本研究的结果将由研究人员在科学期刊上发表，并在科学会议上发表。 手稿将在提交前分发给所有合作研究者。

7 协议修正 如果任何修改变得必要或可取，这些将以书面形式记录；重大变更需要所有研究人员和伦理委员会的批准。