Tumores neuroendócrinos pancreáticos não funcionantes em MEN1: análogos da somatostatina versus tratamento com NO (SANO)

1. Introdução

   1.1 Histórico

   Devido ao fundo genético da doença, cada célula neuroendócrina do pâncreas é um potencial progenitor de tumores neuroendócrinos (TNEs). Mais de 90% dos pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) desenvolvem múltiplos tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) "visíveis" por endossonografia transgástrica e/ou corte transversal e/ou imagem funcional. Esses tumores são a causa mais comum de morte prematura em MEN1 (1, 2).

   Embora as pNETs funcionais devam ser tratadas para reduzir ou curar o excesso hormonal, as estratégias para abordar as pNETs não funcionais (NF) estão em discussão. O tratamento varia de "espera vigilante" a pancreatectomia subtotal ou total (3-6). Este último pode revelar-se um "excesso de tratamento", resultando em estado metabólico diabético e, subsequentemente, em complicações gerais de longo prazo.

   Os análogos da somatostatina (SAs) mostraram resultados promissores em relação à sobrevida livre de progressão em pacientes com TNEs metastáticos do intestino médio (9-11).

   Conforme demonstrado recentemente em um estudo retrospectivo de 40 pacientes com TNEs duodeno-pancreáticos MEN1 em estágio inicial, o tratamento com SAs foi seguro e eficaz, resultando em supressão prolongada do tumor e da atividade hormonal e 10% de resposta objetiva. Os autores sugerem iniciar a terapia com SAs precocemente em pacientes com TNEs relacionados a MEN1 (12). Além deste estudo clínico, há um relato de caso sobre SAs para insulinoma relacionado a MEN-1 (13).

   MEN1 é uma doença órfã (ORPHA652).

2. Justificativa e objetivos

   Neste estudo de observação prospectivo e randomizado, os benefícios da aplicação subcutânea de análogos da somatostatina (SAs) a cada 28 dias (grupo 1) serão comparados a nenhum tratamento (grupo 2). Não foi comprovado se os efeitos benéficos dos SAs mostrados na doença avançada também são aplicáveis ​​a pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos em estágio inicial (≤20mm) em MEN1. "Observar e esperar" sem tratamento médico é a abordagem padrão para pacientes com MEN1 neste estágio inicial da doença pancreática. Nossa hipótese é que SAs podem desacelerar a progressão do tumor (de acordo com nossos parâmetros de resultado).

3. Design de estudo

3.1 Projeto

Estudo de observação prospectivo, randomizado, controlado

3.2 População do estudo

Pacientes com MEN 1 comprovado (consulte os critérios de elegibilidade) serão recrutados após discutir sua situação clínica individual no conselho interdisciplinar de tumores.

Os exames e testes listados serão realizados em cada paciente antes do primeiro dia de participação no estudo:

• História médica e exame físico
• Altura e peso
• Parâmetros bioquímicos (nível de cromogranina A [CgA])

3.3 Descrição dos dias de estudo

Os pacientes serão avaliados semestralmente bioquimicamente e radiologicamente (conforme protocolo abaixo).

3.4 Retirada e substituição de sujeitos

Os pacientes serão retirados nas seguintes circunstâncias:

• A seu próprio pedido
• Se os investigadores acharem que não seria do interesse do paciente continuar.

Em todos os casos, os motivos pelos quais os sujeitos do estudo foram retirados serão registrados detalhadamente nos formulários de relato de caso (CRFs) e nos prontuários médicos dos sujeitos. Caso o estudo seja interrompido prematuramente, todos os materiais do estudo (completos, parcialmente preenchidos e CRFs vazios) serão retidos.

4 Métodos de avaliação

Imagens funcionais (PET-CT ou ressonância magnética com peptídeo conjugado com DOTA) e amostras de sangue venoso serão coletadas como avaliação inicial para exames laboratoriais gerais e Cromogranina A (CgA).

4.1 Modalidades de imagem

Peptídeo conjugado com DOTA PET-CT ou ressonância magnética serão adquiridos na linha de base e após 12, 24, 36, 48 e 60 meses

Avaliações intermediárias radiológicas serão realizadas por ressonância magnética aos 6, 18, 30, 42 e 54 meses.

4.2 Parâmetros laboratoriais

Uma amostra de sangue venoso será coletada em cada avaliação (basal, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 meses). A CgA será determinada em cada amostra, testes laboratoriais gerais serão feitos anualmente (a partir da linha de base).

4.3 Eventos adversos (EA)

Um EA é qualquer evento durante um estudo clínico, incluindo doença intercorrente ou acidente, que prejudica o bem-estar do paciente; também pode assumir a forma de um valor laboratorial anormal. O termo EA não implica uma relação causal com a terapia do estudo.

Todos os indivíduos que apresentarem EAs - considerados ou não associados à terapia do estudo - serão monitorados até que os sintomas desapareçam e quaisquer valores laboratoriais anormais retornem à linha de base, ou até que haja uma explicação satisfatória para as alterações observadas, ou até a morte, caso em que um relatório completo do patologista será fornecido, se possível. Todos os achados devem ser relatados em uma página "AE" no "formulário de relato de caso (CRF)".

Todos os EAs são divididos nas categorias "graves" e "não graves". Isso determina o procedimento que deve ser usado para relatar/documentar o EA (veja abaixo).

4.3.1 Definição de eventos adversos graves e não graves

Um EA grave é:

• Qualquer evento que seja fatal ou com risco de vida
• Qualquer evento que esteja desativando permanentemente
• Qualquer evento que requer hospitalização EAs que não se enquadram nessas categorias são definidos como não graves.

4.3.2 Notificação/documentação de EAs de eventos adversos serão coletados por notificação espontânea.

4.3.3 Avaliação da gravidade

Independentemente da classificação de um EA como grave ou não grave (ver acima), sua gravidade deve ser avaliada como leve, moderada ou grave, de acordo apenas com critérios médicos:

Leve = não interfere nas atividades rotineiras, considerado aceitável

Moderado = interfere nas atividades de rotina

Grave = impossibilidade de realizar atividades rotineiras, considerado inaceitável

Outras categorias: Requer tratamento, requer descontinuação do estudo ou tem efeito residual.

Deve-se notar que um EA grave não precisa ser de natureza grave e que um EA grave não precisa, por definição, ser grave.

Independentemente da gravidade, todos os EAs graves devem ser relatados conforme descrito acima.

4.4 Procedimentos de manipulação de dados Um CRF será preenchido para cada paciente. Pessoal treinado verificará as entradas e quaisquer erros ou inconsistências serão imediatamente esclarecidos. Os resultados do exame de triagem pré-estudo serão documentados no arquivo mestre do estudo.

4.5 Métodos biométricos

4.5.1 Métodos biométricos

1. Análise descritiva
2. Após análise para distribuição dos dados, testes estatísticos paramétricos ou não paramétricos serão aplicados

4.5.2 Métodos biométricos - eventos adversos/investigações de segurança

Todos os EAs serão devidamente listados e um método apropriado será usado para resumir os dados.

5 Aspectos éticos e legais O estudo será realizado de acordo com as diretrizes da Declaração de Helsinque (1964), incluindo as revisões atuais.

5.1 Consentimento informado do paciente Antes de serem admitidos na investigação clínica, os pacientes devem ter consentido em participar após a natureza, escopo e possíveis consequências do estudo clínico terem sido esclarecidos por escrito.

Os pacientes devem dar um consentimento por escrito. Seu consentimento será confirmado pela assinatura de um investigador.

5.2 Reconhecimento/aprovação do estudo Antes do início do estudo, o protocolo do estudo será submetido ao Comitê de Ética da Medical University of Vienna e, se necessário, aos Comitês de Ética responsáveis ​​dos centros participantes.

5.3 Confidencialidade

Os nomes de todos os sujeitos serão mantidos em segredo nos arquivos dos investigadores. Os sujeitos serão identificados ao longo da documentação e avaliação pelo número atribuído a eles no início do estudo. Os participantes serão informados de que todos os resultados do estudo serão armazenados e tratados com a maior confidencialidade.

6 Documentação e uso dos resultados do estudo

6.1 Documentação dos resultados do estudo Todos os resultados coletados durante o estudo serão inseridos nos CRFs. Os CRFs serão preenchidos imediatamente após o exame final.

6.2 Uso dos resultados do estudo Os resultados deste estudo serão publicados pelos investigadores em uma revista científica e apresentados em reuniões científicas. O manuscrito será distribuído a todos os co-investigadores antes da submissão.

7 Alterações do protocolo Se quaisquer modificações se tornarem necessárias ou desejáveis, elas serão documentadas por escrito; grandes mudanças exigirão a aprovação de todos os investigadores e do Comitê de Ética.