Tumeurs neuroendocrines pancréatiques non fonctionnelles dans le NEM1 : analogues de la somatostatine par rapport au traitement sans NO (SANO)

1. Introduction

   1.1 Contexte

   En raison du contexte génétique de la maladie, chaque cellule neuroendocrinienne du pancréas est un progéniteur potentiel de tumeurs neuroendocrines (TNE). Plus de 90 % des patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) développent des tumeurs neuroendocrines pancréatiques multiples (pNET) « visualisables » par endosonographie transgastrique et/ou imagerie en coupe et/ou fonctionnelle. Ces tumeurs sont la cause la plus fréquente de décès prématuré dans le NEM1 (1, 2).

   Alors que les pNET fonctionnels doivent être traités pour réduire ou guérir l'excès hormonal, les stratégies de traitement des pNET non fonctionnels (NF) sont en cours de discussion. Le traitement va de « l'attente vigilante » à la pancréatectomie totale ou partielle (3-6). Ce dernier peut s'avérer être un « surtraitement » entraînant un statut métabolique diabétique et par la suite des complications générales à long terme.

   Les analogues de la somatostatine (AS) ont montré des résultats prometteurs en ce qui concerne la survie sans progression chez les patients atteints de TNE métastatiques de l'intestin moyen (9-11).

   Comme l'a montré récemment une étude rétrospective de 40 patients atteints de TNE duodéno-pancréatiques NEM1 à un stade précoce, le traitement par SA était sûr et efficace, entraînant une suppression à long terme de l'activité tumorale et hormonale et une réponse objective de 10 %. Les auteurs suggèrent de commencer tôt le traitement par SA chez les patients atteints de TNE liées au NEM1 (12). En dehors de cette étude clinique, il existe un rapport de cas sur les SA pour l'insulinome lié au MEN-1 (13).

   MEN1 est une maladie orpheline (ORPHA652).

2. Justification et objectifs

   Dans cette étude d'observation prospective randomisée, les bénéfices de l'application sous-cutanée d'analogues de la somatostatine (AS) tous les 28 jours (groupe 1) seront comparés à l'absence de traitement (groupe 2). Il n'a pas été prouvé que les effets bénéfiques des SA démontrés dans la maladie avancée s'appliquent également aux patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques à un stade précoce (≤ 20 mm) dans la NEM1. "Regarder et attendre" sans traitement médical est l'approche standard pour les patients NEM1 à ce stade précoce de la maladie pancréatique. Nous émettons l'hypothèse que les SA peuvent ralentir la progression tumorale (selon nos paramètres de résultats).

3. Étudier le design

3.1 Conception

Essai d'observation prospectif, randomisé, contrôlé

3.2 Population étudiée

Les patients avec MEN 1 avéré (voir critères d'éligibilité) seront recrutés après avoir discuté de leur situation clinique individuelle au sein du comité interdisciplinaire des tumeurs.

Les examens et tests énumérés seront effectués chez chaque patient avant le premier jour de participation à l'étude :

• Antécédents médicaux et examen physique
• Hauteur et largeur
• Paramètres biochimiques (taux de chromogranine A [CgA])

3.3 Description des journées d'étude

Les patients seront évalués tous les six mois biochimiquement et radiologiquement (selon le protocole ci-dessous).

3.4 Retrait et remplacement des sujets

Les patients seront retirés dans les circonstances suivantes :

• À leur propre demande
• Si les enquêteurs estiment qu'il ne serait pas dans l'intérêt du patient de continuer.

Dans tous les cas, les raisons pour lesquelles les sujets de l'étude ont été retirés seront consignées en détail dans les formulaires de rapport de cas (CRF) et dans les dossiers médicaux des sujets. En cas d'interruption prématurée de l'étude, tous les documents d'étude (CRF complétés, partiellement remplis et vides) seront conservés.

4 Méthodes d'évaluation

L'imagerie fonctionnelle (Peptide PET-CT DOTA-conjugué ou IRM) sera réalisée et des échantillons de sang veineux seront prélevés comme évaluation de base pour les tests de laboratoire généraux et la chromogranine A (CgA).

4.1 Modalités d'imagerie

Le PET-CT ou l'IRM du peptide conjugué DOTA sera acquis au départ et après 12, 24, 36, 48 et 60 mois

Des bilans radiologiques intermédiaires seront réalisés par IRM à 6, 18, 30, 42 et 54 mois.

4.2 Paramètres de laboratoire

Un échantillon de sang veineux sera prélevé à chaque évaluation (baseline, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 mois). Le CgA sera déterminé dans chaque échantillon, des tests de laboratoire généraux seront effectués chaque année (à partir de la ligne de base).

4.3 Événements indésirables (EI)

Un EI est tout événement au cours d'une étude clinique, y compris une maladie ou un accident intercurrent, qui altère le bien-être du patient ; il peut également prendre la forme d'une valeur de laboratoire anormale. Le terme EI n'implique pas de relation causale avec le traitement à l'étude.

Tous les sujets présentant des EI - qu'ils soient considérés comme associés au traitement à l'étude ou non - seront surveillés jusqu'à ce que les symptômes disparaissent et que toute valeur de laboratoire anormale soit revenue à la ligne de base, ou jusqu'à ce qu'il y ait une explication satisfaisante des changements observés, ou jusqu'au décès, auquel cas un rapport complet du pathologiste sera fourni, si possible. Tous les résultats doivent être rapportés sur une page "EI" dans le "formulaire de rapport de cas (CRF)".

Tous les EI sont divisés en catégories « graves » et « non graves ». Cela détermine la procédure qui doit être utilisée pour signaler/documenter l'EI (voir ci-dessous).

4.3.1 Définition des événements indésirables graves et non graves

Un EI grave est :

• Tout événement mortel ou mettant la vie en danger
• Tout événement qui désactive de façon permanente
• Tout événement nécessitant une hospitalisation Les EI qui n'entrent pas dans ces catégories sont définis comme non graves.

4.3.2 La notification/la documentation des événements indésirables Les EI seront collectées par notification spontanée.

4.3.3 Évaluation de la gravité

Quelle que soit la classification d'un EI comme grave ou non grave (voir ci-dessus), sa gravité doit être évaluée comme légère, modérée ou sévère, selon les seuls critères médicaux :

Léger = n'interfère pas avec les activités de routine, considéré comme acceptable

Modéré = interfère avec les activités de routine

Sévère = impossible d'effectuer les activités de routine, considéré comme inacceptable

Autres catégories : Nécessite un traitement, nécessite l'arrêt de l'étude ou a un effet résiduel.

Il convient de noter qu'un EI grave n'a pas besoin d'être de nature grave et qu'un EI grave n'a pas besoin, par définition, d'être grave.

Quelle que soit leur gravité, tous les EI graves doivent être signalés comme ci-dessus.

4.4 Procédures de traitement des données Un CRF sera rempli pour chaque patient. Un personnel qualifié vérifiera les entrées et toute erreur ou incohérence sera clarifiée immédiatement. Les résultats de l'examen de présélection seront consignés dans le dossier principal de l'étude.

4.5 Méthodes biométriques

4.5.1 Méthodes biométriques

1. Analyse descriptive
2. Après analyse pour la distribution des données, des tests statistiques paramétriques ou non paramétriques seront appliqués

4.5.2 Méthodes biométriques - événements indésirables/enquêtes de sécurité

Tous les EI seront correctement répertoriés et une méthode appropriée sera utilisée pour résumer les données.

5 Aspects éthiques et juridiques L'étude sera réalisée conformément aux directives de la Déclaration d'Helsinki (1964), y compris les révisions en vigueur.

5.1 Consentement éclairé du patient Avant d'être admis à l'investigation clinique, le patient doit avoir consenti à y participer après que la nature, l'étendue et les conséquences possibles de l'étude clinique lui aient été expliquées par écrit.

Les patients doivent donner un consentement écrit. Leur consentement sera confirmé par la signature d'un enquêteur.

5.2 Reconnaissance/approbation de l'étude Avant le début de l'étude, le protocole d'étude sera soumis au comité d'éthique de l'Université de médecine de Vienne et, si nécessaire, aux comités d'éthique responsables des centres participants.

5.3 Confidentialité

Tous les noms des sujets seront gardés secrets dans les dossiers des enquêteurs. Les sujets seront identifiés tout au long de la documentation et de l'évaluation par le numéro qui leur est attribué au début de l'étude. Les sujets seront informés que tous les résultats de l'étude seront stockés et traités dans la plus stricte confidentialité.

6 Documentation et utilisation des résultats de l'étude

6.1 Documentation des résultats de l'étude Tous les résultats recueillis au cours de l'étude seront saisis dans les CRF. Les CRF seront remplis immédiatement après l'examen final.

6.2 Utilisation des résultats de l'étude Les résultats de cette étude seront publiés par les investigateurs dans une revue scientifique et présentés lors de réunions scientifiques. Le manuscrit sera distribué à tous les co-chercheurs avant d'être soumis.

7 Amendements au protocole Si des modifications deviennent nécessaires ou souhaitables, celles-ci seront documentées par écrit ; les changements majeurs nécessiteront l'approbation de tous les investigateurs et du comité d'éthique.