Tumori neuroendocrini pancreatici non funzionanti nella MEN1: analoghi della somatostatina rispetto a nessun trattamento (SANO)

1. introduzione

   1.1 Contesto

   A causa del background genetico della malattia, ogni singola cellula neuroendocrina del pancreas è un potenziale progenitore di tumori neuroendocrini (NET). Più del 90% dei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1) sviluppa tumori neuroendocrini pancreatici multipli (pNET) "visibili" mediante endosonografia transgastrica e/o imaging trasversale e/o funzionale. Questi tumori sono la causa più comune di morte prematura nella MEN1 (1, 2).

   Mentre i pNET funzionanti devono essere trattati per ridurre o curare l'eccesso ormonale, le strategie per affrontare i pNET non funzionanti (NF) sono in discussione. Il trattamento va dalla "vigile attesa" alla pancreatectomia subtotale o totale (3-6). Quest'ultimo può rivelarsi un "trattamento eccessivo" con conseguente stato metabolico diabetico e successivamente complicanze generali a lungo termine.

   Gli analoghi della somatostatina (SA) hanno mostrato risultati promettenti per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con NET metastatici dell'intestino medio (9-11).

   Come dimostrato di recente in uno studio retrospettivo su 40 pazienti con NET duodeno-pancreatici MEN1 in fase iniziale, il trattamento con SA è risultato sicuro ed efficace, con conseguente soppressione a lungo termine del tumore e dell'attività ormonale e una risposta obiettiva del 10%. Gli autori suggeriscono di iniziare precocemente la terapia con SA nei pazienti con NET correlati a MEN1 (12). Oltre a questo studio clinico, esiste un case report sugli SA per l'insulinoma correlato a MEN-1 (13).

   MEN1 è una malattia orfana (ORPHA652).

2. Motivazione e obiettivi

   In questo studio di osservazione prospettico randomizzato, i benefici dell'applicazione sottocutanea di analoghi della somatostatina (SA) ogni 28 giorni (gruppo 1) saranno confrontati con nessun trattamento (gruppo 2). Non è stato dimostrato se gli effetti benefici degli SA mostrati nella malattia avanzata siano applicabili anche ai pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici in stadio iniziale (≤20 mm) in MEN1. "Guarda e aspetta" senza cure mediche è l'approccio standard per i pazienti MEN1 in questa fase iniziale della malattia pancreatica. Ipotizziamo che le SA possano rallentare la progressione del tumore (secondo i nostri parametri di esito).

3. Progettazione dello studio

3.1 Progettazione

Studio di osservazione prospettico, randomizzato, controllato

3.2 Popolazione studiata

I pazienti con comprovata MEN 1 (vedi criteri di ammissibilità) saranno reclutati dopo aver discusso la loro situazione clinica individuale nel comitato interdisciplinare del tumore.

Gli esami e i test elencati saranno effettuati in ciascun paziente prima del primo giorno di partecipazione allo studio:

• Anamnesi ed esame fisico
• Altezza e peso
• Parametri biochimici (livello di cromogranina A [CgA])

3.3 Descrizione delle giornate di studio

I pazienti saranno valutati a intervalli semestrali dal punto di vista biochimico e radiologico (secondo il protocollo sottostante).

3.4 Recesso e sostituzione dei soggetti

I pazienti saranno ritirati nelle seguenti circostanze:

• Su loro richiesta
• Se gli investigatori ritengono che non sarebbe nel migliore interesse del paziente continuare.

In tutti i casi, i motivi per cui i soggetti dello studio sono stati ritirati saranno registrati in dettaglio nelle schede di segnalazione dei casi (CRF) e nelle cartelle cliniche dei soggetti. Se lo studio dovesse essere interrotto prematuramente, tutti i materiali dello studio (CRF completati, parzialmente completati e vuoti) verranno conservati.

4 Metodi di valutazione

Verrà eseguito l'imaging funzionale (DOTA-peptide coniugato PET-CT o MRI) e verranno prelevati campioni di sangue venoso come valutazione di base per i test di laboratorio generali e Cromogranina A (CgA).

4.1 Modalità di imaging

La PET-CT o la risonanza magnetica del peptide coniugato DOTA saranno acquisite al basale e dopo 12, 24, 36, 48 e 60 mesi

Le valutazioni intermedie radiologiche saranno eseguite mediante risonanza magnetica a 6, 18, 30, 42 e 54 mesi.

4.2 Parametri di laboratorio

Ad ogni valutazione verrà prelevato un campione di sangue venoso (basale, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 mesi). La CgA sarà determinata in ogni campione, i test di laboratorio generali saranno effettuati annualmente (a partire dal basale).

4.3 Eventi avversi (AE)

Un evento avverso è qualsiasi evento durante uno studio clinico, comprese malattie o incidenti intercorrenti, che compromette il benessere del paziente; può anche assumere la forma di un valore di laboratorio anomalo. Il termine AE non implica una relazione causale con la terapia in studio.

Tutti i soggetti che manifestano eventi avversi - considerati o meno associati alla terapia in studio - saranno monitorati fino alla scomparsa dei sintomi e fino alla regressione di eventuali valori di laboratorio anomali al basale, o fino a quando non vi sarà una spiegazione soddisfacente per i cambiamenti osservati, o fino alla morte, nel qual caso se possibile, verrà fornito un rapporto completo del patologo. Tutti i rilievi devono essere riportati su una pagina "AE" nel "case report form (CRF)".

Tutti gli eventi avversi sono suddivisi nelle categorie "gravi" e "non gravi". Questo determina la procedura che deve essere utilizzata per segnalare/documentare l'evento avverso (vedi sotto).

4.3.1 Definizione di eventi avversi gravi e non gravi

Un grave AE è:

• Qualsiasi evento fatale o pericoloso per la vita
• Qualsiasi evento che viene disabilitato in modo permanente
• Qualsiasi evento che richieda il ricovero ospedaliero Gli eventi avversi che non rientrano in queste categorie sono definiti non gravi.

4.3.2 Segnalazione/documentazione di eventi avversi Gli eventi avversi saranno raccolti mediante segnalazione spontanea.

4.3.3 Valutazione della gravità

Indipendentemente dalla classificazione di un evento avverso come grave o non grave (vedi sopra), la sua gravità deve essere valutata come lieve, moderata o grave, solo in base a criteri medici:

Lieve = non interferisce con le attività di routine, considerato accettabile

Moderato = interferisce con le attività di routine

Grave = impossibilità a svolgere attività di routine, considerata inaccettabile

Ulteriori categorie: richiede un trattamento, richiede l'interruzione dello studio o ha un effetto residuo.

Va notato che un evento avverso grave non deve necessariamente essere di natura grave e che un evento avverso grave non deve, per definizione, essere grave.

Indipendentemente dalla gravità, tutti gli eventi avversi gravi devono essere segnalati come sopra.

4.4 Procedure di gestione dei dati Per ogni paziente verrà compilata una CRF. Personale addestrato verificherà le voci ed eventuali errori o incongruenze verranno immediatamente chiariti. I risultati dell'esame di screening pre-studio saranno documentati nel file master dello studio.

4.5 Metodi biometrici

4.5.1 Metodi biometrici

1. Analisi descrittiva
2. Dopo l'analisi per la distribuzione dei dati, verranno applicati test statistici parametrici o non parametrici

4.5.2 Metodi biometrici - eventi avversi/indagini sulla sicurezza

Tutti gli eventi avversi saranno correttamente elencati e verrà utilizzato un metodo appropriato per riassumere i dati.

5 Aspetti etici e giuridici Lo studio sarà condotto in accordo con le linee guida della Dichiarazione di Helsinki (1964), comprese le attuali revisioni.

5.1 Consenso informato del paziente Prima di essere ammessi all'indagine clinica, i pazienti devono aver acconsentito a partecipare dopo che la natura, l'ambito e le possibili conseguenze dello studio clinico sono stati loro resi comprensibili per iscritto.

I pazienti devono dare un consenso scritto. Il loro consenso sarà confermato dalla firma di un ricercatore.

5.2 Riconoscimento/approvazione dello studio Prima dell'inizio dello studio, il protocollo dello studio sarà sottoposto al Comitato Etico dell'Università di Medicina di Vienna e, se necessario, ai Comitati Etici competenti dei centri partecipanti.

5.3 Riservatezza

I nomi di tutti i soggetti saranno tenuti segreti negli archivi degli investigatori. I soggetti saranno identificati in tutta la documentazione e la valutazione in base al numero loro assegnato all'inizio dello studio. I soggetti saranno informati che tutti i risultati dello studio saranno archiviati e gestiti con la massima riservatezza.

6 Documentazione e utilizzo dei risultati dello studio

6.1 Documentazione dei risultati dello studio Tutti i risultati raccolti durante lo studio saranno inseriti nelle CRF. I CRF saranno completati immediatamente dopo l'esame finale.

6.2 Utilizzo dei risultati dello studio I risultati di questo studio saranno pubblicati dai ricercatori in una rivista scientifica e presentati a convegni scientifici. Il manoscritto sarà distribuito a tutti i co-ricercatori prima dell'invio.

7 Modifiche del protocollo Se si rendono necessarie o auspicabili modifiche, queste saranno documentate per iscritto; cambiamenti importanti richiederanno l'approvazione di tutti gli investigatori e del Comitato Etico.