Nieczynne guzy neuroendokrynne trzustki u MEN1: analogi somatostatyny a leczenie NO (SANO)

1. Wprowadzenie

   1.1 Tło

   Ze względu na podłoże genetyczne choroby każda pojedyncza komórka neuroendokrynna trzustki jest potencjalnym prekursorem guzów neuroendokrynnych (NET). U ponad 90% pacjentów z mnogą neoplazją wewnątrzwydzielniczą typu 1 (MEN1) rozwijają się liczne guzy neuroendokrynne trzustki (pNET), które można „widzieć” za pomocą endosonografii przezżołądkowej i/lub przekrojów poprzecznych i/lub obrazowania czynnościowego. Guzy te są najczęstszą przyczyną przedwczesnej śmierci w grupie MEN1 (1, 2).

   Chociaż funkcjonujące pNET należy leczyć w celu zmniejszenia lub wyleczenia nadmiaru hormonów, strategie postępowania z niedziałającymi pNET (NF) są przedmiotem dyskusji. Leczenie waha się od „uważnego oczekiwania” do subtotalnej lub całkowitej pankreatektomii (3-6). To ostatnie może okazać się „nadmiernym leczeniem” skutkującym cukrzycowym stanem metabolicznym, a następnie ogólnymi długoterminowymi powikłaniami.

   Analogi somatostatyny (SA) wykazały obiecujące wyniki w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z przerzutowymi NET jelita środkowego (9-11).

   Jak wykazano niedawno w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów z NET dwunastnicy i trzustki we wczesnym stadium MEN1, leczenie SA było bezpieczne i skuteczne, powodując długotrwałą supresję guza i aktywność hormonalną oraz 10% obiektywną odpowiedź. Autorzy sugerują wczesne rozpoczęcie terapii SA u pacjentów z NET związanymi z MEN1 (12). Oprócz tego badania klinicznego istnieje jeden opis przypadku dotyczącego SA w insulinoma związanym z MEN-1 (13).

   MEN1 jest chorobą sierocą (ORPHA652).

2. Uzasadnienie i cele

   W tym prospektywnym, randomizowanym badaniu obserwacyjnym porównane zostaną korzyści z podskórnego stosowania analogów somatostatyny (SA) co 28 dni (grupa 1) z brakiem leczenia (grupa 2). Nie udowodniono, czy korzystne działanie SA wykazane w zaawansowanej chorobie ma również zastosowanie u pacjentów z wczesnym stadium (≤20 mm) guzów neuroendokrynnych trzustki w MEN1. „Obserwuj i czekaj” bez leczenia to standardowe podejście do pacjentów z MEN1 we wczesnym stadium choroby trzustki. Stawiamy hipotezę, że SA mogą spowolnić progresję guza (zgodnie z naszymi parametrami wyników).

3. Projekt badania

3.1 Projekt

Prospektywna, randomizowana, kontrolowana próba obserwacyjna

3.2 Badana populacja

Pacjenci z potwierdzonym MEN 1 (patrz kryteria kwalifikacyjne) będą rekrutowani po omówieniu ich indywidualnej sytuacji klinicznej na forum interdyscyplinarnej rady ds. nowotworów.

Wymienione badania i testy zostaną przeprowadzone u każdego pacjenta przed pierwszym dniem udziału w badaniu:

• Historia medyczna i badanie fizykalne
• Wzrost i waga
• Parametry biochemiczne (poziom chromograniny A [CgA])

3.3 Opis dni nauki

Pacjenci będą oceniani w odstępach półrocznych biochemicznie i radiologicznie (zgodnie z poniższym protokołem).

3.4 Wycofanie i wymiana przedmiotów

Pacjenci zostaną wycofani w następujących okolicznościach:

• Na własną prośbę
• Jeśli badacze uznają, że kontynuacja nie byłaby w najlepszym interesie pacjenta.

We wszystkich przypadkach powody wycofania uczestników badania zostaną szczegółowo odnotowane w formularzach opisów przypadków (CRF) oraz w dokumentacji medycznej uczestników. W przypadku przedwczesnego przerwania badania wszystkie materiały badawcze (ukończone, częściowo wypełnione i puste CRF) zostaną zachowane.

4 Metody oceny

Zostanie wykonane obrazowanie czynnościowe (peptyd PET-CT lub MRI skoniugowany z DOTA) i pobrane zostaną próbki krwi żylnej jako ocena wyjściowa ogólnych badań laboratoryjnych i chromograniny A (CgA).

4.1 Metody obrazowania

Sprzężony z DOTA peptyd PET-CT lub MRI zostanie uzyskany na początku badania i po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach

Tymczasowa ocena radiologiczna zostanie przeprowadzona za pomocą rezonansu magnetycznego w wieku 6, 18, 30, 42 i 54 miesięcy.

4.2 Parametry laboratoryjne

Podczas każdej oceny zostanie pobrana próbka krwi żylnej (punkt wyjściowy, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 miesięcy). CgA będzie oznaczane w każdej próbce, ogólne badania laboratoryjne będą wykonywane co roku (począwszy od wartości wyjściowej).

4.3 Zdarzenia niepożądane (AE)

AE to każde zdarzenie podczas badania klinicznego, w tym współistniejąca choroba lub wypadek, które pogarszają samopoczucie pacjenta; może również przybrać formę nieprawidłowej wartości laboratoryjnej. Termin AE nie sugeruje związku przyczynowego z badaną terapią.

Wszyscy pacjenci, u których wystąpią zdarzenia niepożądane – niezależnie od tego, czy zostaną uznane za związane z badaną terapią, czy nie – będą monitorowani do czasu ustąpienia objawów i powrotu wszelkich nieprawidłowych wartości laboratoryjnych do wartości wyjściowych lub do czasu zadowalającego wyjaśnienia zaobserwowanych zmian lub do śmierci, w którym to przypadku jeśli to możliwe, zostanie dostarczony pełny raport patologa. Wszystkie wyniki należy zgłosić na stronie „AE” w „formularzu opisu przypadku (CRF)”.

Wszystkie zdarzenia niepożądane są podzielone na kategorie „poważne” i „niepoważne”. Określa to procedurę, którą należy zastosować w celu zgłoszenia/udokumentowania zdarzenia niepożądanego (patrz poniżej).

4.3.1 Definicja poważnych i innych niż poważne zdarzenia niepożądane

Poważne zdarzenie niepożądane to:

• Każde zdarzenie, które jest śmiertelne lub zagrażające życiu
• Dowolne zdarzenie, które trwale wyłącza
• Każde zdarzenie wymagające hospitalizacji Zdarzenia niepożądane, które nie mieszczą się w tych kategoriach, są definiowane jako niepoważne.

4.3.2 Zgłaszanie/dokumentowanie zdarzeń niepożądanych Działania niepożądane będą zbierane w ramach zgłoszeń spontanicznych.

4.3.3 Ocena dotkliwości

Niezależnie od klasyfikacji zdarzenia niepożądanego jako poważnego lub nieciężkiego (patrz powyżej), jego ciężkość należy ocenić jako łagodną, ​​umiarkowaną lub ciężką, wyłącznie na podstawie kryteriów medycznych:

Łagodny = nie przeszkadza w wykonywaniu rutynowych czynności, uważanych za akceptowalne

Umiarkowany = przeszkadza w rutynowych czynnościach

Ciężkie = niemożliwe do wykonywania rutynowych czynności, uważane za niedopuszczalne

Dalsze kategorie: Wymaga leczenia, wymaga przerwania badania lub ma efekt rezydualny.

Należy zauważyć, że ciężkie zdarzenie niepożądane nie musi mieć charakteru ciężkiego i że ciężkie zdarzenie niepożądane z definicji nie musi być ciężkie.

Niezależnie od ciężkości wszystkie poważne zdarzenia niepożądane należy zgłaszać w sposób opisany powyżej.

4.4 Procedury postępowania z danymi Dla każdego pacjenta zostanie sporządzona CRF. Przeszkolony personel sprawdzi wpisy, a ewentualne błędy lub nieścisłości zostaną niezwłocznie wyjaśnione. Wyniki wstępnego badania przesiewowego zostaną udokumentowane w głównej dokumentacji badania.

4.5 Metody biometryczne

4.5.1 Metody biometryczne

1. Analiza opisowa
2. Po analizie rozkładu danych zostaną zastosowane parametryczne lub nieparametryczne testy statystyczne

4.5.2 Metody biometryczne - zdarzenia niepożądane/badania bezpieczeństwa

Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną prawidłowo wymienione, a do podsumowania danych zostanie zastosowana odpowiednia metoda.

5 Aspekty etyczne i prawne Badanie zostanie wykonane zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej (1964), uwzględniając aktualne rewizje.

5.1 Świadoma zgoda pacjenta Przed dopuszczeniem do badania klinicznego pacjenci muszą wyrazić zgodę na udział po tym, jak charakter, zakres i możliwe konsekwencje badania klinicznego zostały im wyjaśnione na piśmie.

Pacjenci muszą wyrazić pisemną zgodę. Ich zgoda zostanie potwierdzona podpisem jednego badacza.

5.2 Potwierdzenie/zatwierdzenie badania Przed rozpoczęciem badania protokół badania zostanie przedłożony Komisji Etyki Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu oraz, jeśli to konieczne, właściwym Komisjom Etyki uczestniczących ośrodków.

5.3 Poufność

Nazwiska wszystkich badanych będą trzymane w tajemnicy w aktach śledczych. Osoby badane będą identyfikowane w całej dokumentacji i ocenie na podstawie liczby przydzielonej im na początku badania. Osoby badane zostaną poinformowane, że wszystkie wyniki badań będą przechowywane i przetwarzane w ścisłej tajemnicy.

6 Dokumentacja i wykorzystanie wyników badań

6.1 Dokumentacja wyników badania Wszystkie wyniki zebrane podczas badania zostaną wpisane do CRF. CRF zostaną zakończone natychmiast po egzaminie końcowym.

6.2 Wykorzystanie wyników badań Wyniki tego badania zostaną opublikowane przez badaczy w czasopiśmie naukowym i zaprezentowane na spotkaniach naukowych. Manuskrypt zostanie rozesłany do wszystkich współbadaczy przed złożeniem.

7 Zmiany w protokole Jeśli jakiekolwiek zmiany okażą się konieczne lub pożądane, zostaną udokumentowane na piśmie; poważne zmiany będą wymagały zatwierdzenia przez wszystkich badaczy i Komisję Etyki.