Nicht funktionierende neuroendokrine Pankreastumoren bei MEN1: Somatostatin-Analoga versus NO-Behandlung (SANO)

1. Einführung

   1.1 Hintergrund

   Aufgrund des genetischen Hintergrunds der Erkrankung ist jede einzelne neuroendokrine Zelle der Bauchspeicheldrüse ein potenzieller Vorläufer von neuroendokrinen Tumoren (NETs). Mehr als 90 % der Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ 1 (MEN1) entwickeln multiple neuroendokrine Pankreastumoren (pNETs), die durch transgastrische Endosonographie und/oder Querschnitts- und/oder funktionelle Bildgebung „sichtbar“ sind. Diese Tumoren sind die häufigste Ursache für vorzeitigen Tod bei MEN1 (1, 2).

   Während funktionierende pNETs behandelt werden müssen, um einen hormonellen Überschuss zu reduzieren oder zu heilen, werden die Strategien zur Behandlung nicht funktionierender (NF) pNETs diskutiert. Die Behandlung reicht von „wachsamen Zuwarten“ bis zur subtotalen oder totalen Pankreatektomie (3-6). Letzteres kann sich als „Übertherapie“ erweisen, was zu einer diabetischen Stoffwechsellage und in der Folge zu allgemeinen Langzeitkomplikationen führen kann.

   Somatostatin-Analoga (SAs) haben vielversprechende Ergebnisse im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit metastasierten NET des Mitteldarms gezeigt (9-11).

   Wie kürzlich in einer retrospektiven Studie an 40 Patienten mit duodeno-pankreatischen NETs von MEN1 im Frühstadium gezeigt wurde, war die Behandlung mit SAs sicher und wirksam, was zu einer langfristigen Unterdrückung der Tumor- und Hormonaktivität und einem objektiven Ansprechen von 10 % führte. Die Autoren schlagen vor, bei Patienten mit MEN1-assoziierten NET frühzeitig mit der Therapie mit SAs zu beginnen (12). Abgesehen von dieser klinischen Studie gibt es einen Fallbericht über SAs bei MEN-1-assoziiertem Insulinom (13).

   MEN1 ist eine seltene Krankheit (ORPHA652).

2. Begründung und Ziele

   In dieser prospektiven, randomisierten Beobachtungsstudie wird der Nutzen einer subkutanen Applikation von Somatostatin-Analoga (SAs) alle 28 Tage (Gruppe 1) mit keiner Behandlung (Gruppe 2) verglichen. Es wurde nicht bewiesen, ob die positiven Wirkungen von SAs, die bei fortgeschrittener Erkrankung gezeigt wurden, auch auf Patienten mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse im Frühstadium (≤20 mm) bei MEN1 anwendbar sind. „Beobachten und abwarten“ ohne medizinische Behandlung ist der Standardansatz für MEN1-Patienten in diesem frühen Stadium der Bauchspeicheldrüsenerkrankung. Wir gehen davon aus, dass SAs die Tumorprogression verlangsamen können (gemäß unseren Ergebnisparametern).

3. Studiendesign

3.1 Gestaltung

Prospektive, randomisierte, kontrollierte Beobachtungsstudie

3.2 Studienpopulation

Patienten mit nachgewiesenem MEN 1 (siehe Auswahlkriterien) werden nach Erörterung ihrer individuellen klinischen Situation im interdisziplinären Tumorboard rekrutiert.

Die aufgeführten Untersuchungen und Tests werden bei jedem Patienten vor dem ersten Tag der Studienteilnahme durchgeführt:

• Anamnese und körperliche Untersuchung
• Größe und Gewicht
• Biochemische Parameter (Chromogranin A [CgA]-Spiegel)

3.3 Beschreibung der Studientage

Die Patienten werden in halbjährlichen Abständen biochemisch und radiologisch (gemäß nachstehendem Protokoll) untersucht.

3.4 Rücktritt und Ersatz von Fächern

Patienten werden unter folgenden Umständen zurückgezogen:

• Auf eigenen Wunsch
• Wenn die Ermittler der Meinung sind, dass es nicht im besten Interesse des Patienten wäre, fortzufahren.

In allen Fällen werden die Gründe, warum die Studienteilnehmer zurückgezogen wurden, detailliert in den Fallberichtsformularen (CRFs) und in den Krankenakten der Teilnehmer festgehalten. Sollte die Studie vorzeitig abgebrochen werden, werden alle Studienmaterialien (ausgefüllte, teilweise ausgefüllte und leere CRFs) aufbewahrt.

4 Bewertungsmethoden

Es wird eine funktionelle Bildgebung (DOTA-konjugiertes Peptid-PET-CT oder MRT) durchgeführt und venöse Blutproben werden als Basisbewertung für allgemeine Labortests und Chromogranin A (CgA) entnommen.

4.1 Bildgebungsmodalitäten

PET-CT oder MRT mit DOTA-konjugiertem Peptid wird zu Studienbeginn und nach 12, 24, 36, 48 und 60 Monaten erfasst

Radiologische Zwischenbeurteilungen werden mittels MRT nach 6, 18, 30, 42 und 54 Monaten durchgeführt.

4.2 Laborparameter

Bei jeder Untersuchung (Basislinie, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Monate) wird eine venöse Blutprobe entnommen. CgA wird in jeder Probe bestimmt, allgemeine Labortests werden jährlich durchgeführt (beginnend mit dem Ausgangswert).

4.3 Nebenwirkungen (UE)

Ein UE ist jedes Ereignis während einer klinischen Studie, einschließlich einer zwischenzeitlichen Erkrankung oder eines Unfalls, das das Wohlbefinden des Patienten beeinträchtigt; es kann sich auch um einen abnormalen Laborwert handeln. Der Begriff AE impliziert keinen kausalen Zusammenhang mit der Studientherapie.

Alle Probanden, bei denen UE auftreten – unabhängig davon, ob sie als mit der Studientherapie in Zusammenhang stehend betrachtet werden oder nicht – werden überwacht, bis die Symptome abgeklungen sind und alle abnormalen Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind oder bis eine zufriedenstellende Erklärung für die beobachteten Veränderungen vorliegt, oder bis zum Tod, in diesem Fall Wenn möglich, wird ein vollständiger pathologischer Bericht vorgelegt. Alle Befunde müssen auf einer „AE“-Seite im „case report form (CRF)“ gemeldet werden.

Alle UE werden in die Kategorien „schwerwiegend“ und „nicht schwerwiegend“ eingeteilt. Diese bestimmt das Verfahren, das zur Meldung/Dokumentation der UE anzuwenden ist (siehe unten).

4.3.1 Definition von schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen

Ein schwerwiegendes AE ist:

• Jedes Ereignis, das tödlich oder lebensbedrohlich ist
• Jedes Ereignis, das dauerhaft deaktiviert
• Alle Ereignisse, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern und nicht in diese Kategorien fallen, werden als nicht schwerwiegend definiert.

4.3.2 Meldung/Dokumentation unerwünschter Ereignisse UEs werden durch Spontanmeldungen gesammelt.

4.3.3 Beurteilung der Schwere

Unabhängig von der Einstufung eines UE als schwerwiegend oder nicht schwerwiegend (siehe oben), muss sein Schweregrad allein nach medizinischen Kriterien als leicht, mittelschwer oder schwer beurteilt werden:

Leicht = beeinträchtigt Routinetätigkeiten nicht, wird als akzeptabel angesehen

Mäßig = beeinträchtigt Routinetätigkeiten

Schwer = Routinetätigkeiten können nicht ausgeführt werden, gelten als inakzeptabel

Weitere Kategorien: Behandlung erforderlich, Studienabbruch erforderlich oder Residualwirkung.

Es sollte beachtet werden, dass ein schweres UE seiner Natur nach nicht schwerwiegend sein muss und dass ein schweres UE per Definition nicht schwerwiegend sein muss.

Unabhängig vom Schweregrad müssen alle schwerwiegenden UE wie oben beschrieben gemeldet werden.

4.4 Datenverarbeitungsverfahren Für jeden Patienten wird ein CRF ausgefüllt. Geschultes Personal prüft die Eingaben und etwaige Fehler oder Unstimmigkeiten werden umgehend geklärt. Die Ergebnisse der studienvorbereitenden Screening-Untersuchung werden in der Studienstammakte dokumentiert.

4.5 Biometrische Verfahren

4.5.1 Biometrische Verfahren

1. Beschreibende Analyse
2. Nach der Analyse zur Datenverteilung werden parametrische oder nichtparametrische statistische Tests angewendet

4.5.2 Biometrische Methoden - unerwünschte Ereignisse/Sicherheitsuntersuchungen

Alle UEs werden ordnungsgemäß aufgelistet und eine geeignete Methode wird verwendet, um die Daten zusammenzufassen.

5 Ethische und rechtliche Aspekte Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Deklaration von Helsinki (1964), einschließlich aktueller Revisionen, durchgeführt.

5.1 Einverständniserklärung des Patienten Vor der Zulassung zur klinischen Prüfung müssen die Patienten in die Teilnahme eingewilligt haben, nachdem ihnen Art, Umfang und mögliche Folgen der klinischen Studie schriftlich verständlich gemacht wurden.

Patienten müssen eine schriftliche Zustimmung geben. Ihre Zustimmung wird durch die Unterschrift eines Prüfers bestätigt.

5.2 Anerkennung/Genehmigung der Studie Das Studienprotokoll wird vor Beginn der Studie der Ethikkommission der Medizinischen Universität Wien und ggf. den zuständigen Ethikkommissionen der beteiligten Zentren vorgelegt.

5.3 Vertraulichkeit

Die Namen aller Probanden werden in den Ermittlerakten geheim gehalten. Die Probanden werden während der gesamten Dokumentation und Auswertung durch die Nummer identifiziert, die ihnen zu Beginn der Studie zugewiesen wurde. Die Probanden werden darüber informiert, dass alle Studienergebnisse streng vertraulich aufbewahrt und behandelt werden.

6 Dokumentation und Nutzung von Studienergebnissen

6.1 Dokumentation der Studienbefunde Alle während der Studie erhobenen Befunde werden in die CRFs eingetragen. CRFs werden unmittelbar nach der Abschlussprüfung abgeschlossen.

6.2 Verwendung der Studienergebnisse Die Ergebnisse dieser Studie werden von den Forschern in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht und auf wissenschaftlichen Tagungen präsentiert. Das Manuskript wird vor der Einreichung an alle Mitforscher verteilt.

7 Protokolländerungen Falls Änderungen notwendig oder erwünscht sind, werden diese schriftlich dokumentiert; Größere Änderungen bedürfen der Zustimmung aller Prüfärzte und der Ethikkommission.