Icke-fungerande pankreatiska neuroendokrina tumörer i MEN1: Somatostatinanaloger versus NO-behandling (SANO)

1. Introduktion

   1.1 Bakgrund

   På grund av sjukdomens genetiska bakgrund är varje enskild neuroendokrina cell i bukspottkörteln en potentiell stamfader till neuroendokrina tumörer (NET). Mer än 90 % av patienterna med multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN1) utvecklar flera pankreatiska neuroendokrina tumörer (pNET) som är "synliga" genom transgastrisk endosonografi och/eller tvärsnitts- och/eller funktionell avbildning. Dessa tumörer är den vanligaste orsaken till för tidig död i MEN1 (1, 2).

   Medan fungerande pNET ska behandlas för att minska eller bota hormonellt överskott, diskuteras strategierna för att ta itu med icke-fungerande (NF) pNET. Behandlingen sträcker sig från "vaktande väntan" till subtotal eller total pankreatektomi (3-6). Det senare kan visa sig vara en "överbehandling" som resulterar i diabetisk metabolisk status och därefter i allmänna långtidskomplikationer.

   Somatostatinanaloger (SA) har visat lovande resultat med avseende på progressionsfri överlevnad hos patienter med metastaserande NET i mellantarmen (9-11).

   Som nyligen visades i en retrospektiv studie av 40 patienter med MEN1 duodeno-pankreatiska NETs i tidigt stadium, var behandling med SAs säker och effektiv, vilket resulterade i långvarigt undertryckande av tumör- och hormonell aktivitet och 10 % objektiv respons. Författarna föreslår att man ska börja terapi med SA tidigt hos patienter med MEN1-relaterade NET (12). Förutom denna kliniska studie finns det en fallrapport om SA för MEN-1-relaterat insulinom (13).

   MEN1 är en föräldralös sjukdom (ORPHA652).

2. Motiv och mål

   I denna prospektiva, randomiserade observationsstudie kommer fördelarna med subkutan applicering av somatostatinanaloger (SA) var 28:e dag (grupp 1) att jämföras med ingen behandling (grupp 2). Det har inte bevisats om de gynnsamma effekterna av SAs som visas vid avancerad sjukdom också är tillämpliga på patienter med neuroendokrina tumörer i pankreas i tidigt stadium (≤20 mm) i MEN1. "Se och vänta" utan medicinsk behandling är standardmetoden för MEN1-patienter i detta tidiga skede av pankreassjukdom. Vi antar att SAs kan bromsa tumörprogression (enligt våra resultatparametrar).

3. Studera design

3.1 Design

Prospektiv, randomiserad, kontrollerad, observationsförsök

3.2 Studiepopulation

Patienter med beprövad MEN 1 (se behörighetskriterier) kommer att rekryteras efter att ha diskuterat hennes/hans individuella kliniska situation i den tvärvetenskapliga tumörnämnden.

De angivna undersökningarna och testerna kommer att utföras på varje patient före den första dagen av studiedeltagandet:

• Anamnes och fysisk undersökning
• Längd och vikt
• Biokemiska parametrar (kromogranin A [CgA] nivå)

3.3 Beskrivning av studiedagar

Patienterna kommer att utvärderas i sexmånadersintervaller biokemiskt och radiologiskt (enligt protokollet nedan).

3.4 Uttag och utbyte av ämnen

Patienter kommer att dras tillbaka under följande omständigheter:

• På egen begäran
• Om utredarna anser att det inte är i patientens bästa intresse att fortsätta.

I samtliga fall kommer skälen till att försökspersoner drogs tillbaka att registreras i detalj i fallrapportformulären (CRF) och i försökspersonernas journaler. Om studien avbryts i förtid kommer allt studiematerial (avslutat, delvis genomfört och tomma CRFs) att behållas.

4 Metoder för utvärdering

Funktionell avbildning (DOTA-konjugerad peptid PET-CT eller MRI) kommer att utföras och venösa blodprover kommer att tas som baslinjeutvärdering för allmänna laboratorietester och Chromogranin A (CgA).

4.1 Avbildningsmodaliteter

DOTA-konjugerad peptid PET-CT eller MRI kommer att förvärvas vid baslinjen och efter 12, 24, 36, 48 och 60 månader

Radiologiska interimsbedömningar kommer att utföras med MRT vid 6, 18, 30, 42 och 54 månader.

4.2 Laboratorieparametrar

Ett venöst blodprov kommer att tas vid varje bedömning (baslinje, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 månader). CgA kommer att bestämmas i varje prov, allmänna laboratorietester kommer att göras årligen (med början från baslinjen).

4.3 Biverkningar (AE)

En AE är varje händelse under en klinisk studie, inklusive interkurrent sjukdom eller olycka, som försämrar patientens välbefinnande; det kan också ta formen av ett onormalt laboratorievärde. Termen AE innebär inte ett orsakssamband med studieterapin.

Alla försökspersoner som upplever biverkningar - oavsett om de anses associerade med studieterapin eller inte - kommer att övervakas tills symtomen avtar och eventuella onormala laboratorievärden har återgått till baslinjen, eller tills det finns en tillfredsställande förklaring för de observerade förändringarna, eller tills döden, i vilket fall en fullständig patolograpport kommer att tillhandahållas, om möjligt. Alla fynd måste rapporteras på en "AE"-sida i "case report form (CRF)".

Alla AE är indelade i kategorierna "seriösa" och "icke allvarliga". Detta bestämmer den procedur som måste användas för att rapportera/dokumentera AE (se nedan).

4.3.1 Definition av allvarliga och icke-allvarliga biverkningar

En allvarlig AE är:

• Varje händelse som är dödlig eller livshotande
• Alla händelser som permanent inaktiveras
• Alla händelser som kräver sjukhusvård Biverkningar som inte faller inom dessa kategorier definieras som icke-allvarliga.

4.3.2 Rapportering/dokumentation av biverkningar AE kommer att samlas in genom spontanrapportering.

4.3.3 Bedömning av svårighetsgrad

Oavsett klassificeringen av en AE som allvarlig eller icke-allvarlig (se ovan), måste dess svårighetsgrad bedömas som mild, måttlig eller svår, enbart enligt medicinska kriterier:

Mild = stör inte rutinaktiviteter, anses vara acceptabelt

Måttlig = stör rutinaktiviteter

Allvarlig = omöjlig att utföra rutinaktiviteter, anses vara oacceptabelt

Ytterligare kategorier: Kräver behandling, kräver avbrytande av studien eller har kvarvarande effekt.

Det bör noteras att en allvarlig biverkning inte behöver vara allvarlig till sin natur och att en allvarlig biverkning per definition inte behöver vara allvarlig.

Oavsett svårighetsgrad måste alla allvarliga biverkningar rapporteras enligt ovan.

4.4 Datahanteringsprocedurer En CRF kommer att slutföras för varje patient. Utbildad personal kommer att kontrollera uppgifterna och eventuella fel eller inkonsekvenser kommer att klargöras omedelbart. Resultaten av screeningtestet för studier kommer att dokumenteras i studiemasterfilen.

4.5 Biometriska metoder

4.5.1 Biometriska metoder

1. Beskrivande analys
2. Efter analys för datadistribution kommer parametriska eller icke-parametriska statistiska tester att tillämpas

4.5.2 Biometriska metoder - biverkningar/säkerhetsutredningar

Alla AE kommer att listas korrekt och en lämplig metod kommer att användas för att sammanfatta data.

5 Etiska och juridiska aspekter Studien kommer att utföras i enlighet med riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen (1964), inklusive aktuella revisioner.

5.1 Informerat samtycke från patienten Innan patienten tas in i den kliniska undersökningen måste patienten ha samtyckt till att delta efter att den kliniska studiens art, omfattning och eventuella konsekvenser skriftligen har gjorts förståeliga för dem.

Patienterna måste ge ett skriftligt samtycke. Deras samtycke kommer att bekräftas av en utredares underskrift.

5.2 Bekräftelse/godkännande av studien Innan studien påbörjas kommer studieprotokollet att lämnas till etikkommittén vid Medical University of Vienna och, om nödvändigt, till de ansvariga etiska kommittéerna för de deltagande centra.

5.3 Sekretess

Alla försökspersoners namn kommer att hållas hemliga i utredarnas akter. Försökspersoner kommer att identifieras genom hela dokumentationen och utvärderingen av det antal som tilldelats dem i början av studien. Försökspersonerna kommer att informeras om att alla studieresultat kommer att lagras och hanteras strikt konfidentiellt.

6 Dokumentation och användning av studieresultat

6.1 Dokumentation av studieresultat Alla resultat som samlas in under studien kommer att föras in på CRF:erna. CRF kommer att slutföras omedelbart efter slutprovet.

6.2 Användning av studieresultat Resultaten av denna studie kommer att publiceras av utredarna i en vetenskaplig tidskrift och presenteras vid vetenskapliga möten. Manuskriptet kommer att cirkuleras till alla medutredare innan det skickas in.

7 Protokolländringar Om några ändringar blir nödvändiga eller önskvärda, kommer dessa att dokumenteras skriftligen; större förändringar kommer att kräva godkännande av alla utredare och etikkommittén.