Ikke-fungerende pancreas neuroendokrine tumorer i MEN1: Somatostatin-analoger versus NO-behandling (SANO)

1. Introduktion

   1.1 Baggrund

   På grund af sygdommens genetiske baggrund er hver eneste neuroendokrine celle i bugspytkirtlen en potentiel stamfader til neuroendokrine tumorer (NET). Mere end 90 % af patienter med multipel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) udvikler flere pancreas neuroendokrine tumorer (pNET'er), "kan ses" ved transgastrisk endosonografi og/eller tværsnits- og/eller funktionel billeddannelse. Disse tumorer er den mest almindelige årsag til for tidlig død i MEN1 (1, 2).

   Mens fungerende pNET'er skal behandles for at reducere eller helbrede hormonelt overskud, er strategierne til at adressere ikke-fungerende (NF) pNET'er under diskussion. Behandlingen spænder fra "vagtsom afventning" til subtotal eller total pancreatektomi (3-6). Sidstnævnte kan vise sig at være en "overbehandling", der resulterer i diabetisk metabolisk status og efterfølgende i generelle langsigtede komplikationer.

   Somatostatinanaloger (SA'er) har vist lovende resultater med hensyn til progressionsfri overlevelse hos patienter med metastatiske NET'er i mellemtarmen (9-11).

   Som det for nylig blev vist i en retrospektiv undersøgelse af 40 patienter med MEN1 duodeno-pancreatiske NET'er i tidligt stadie, var behandling med SA'er sikker og effektiv, hvilket resulterede i langvarig undertrykkelse af tumor- og hormonel aktivitet og 10% objektiv respons. Forfatterne foreslår at starte behandling med SA'er tidligt hos patienter med MEN1-relaterede NET'er (12). Ud over dette kliniske studie er der en case-rapport om SA'er for MEN-1-relateret insulinom (13).

   MEN1 er en forældreløs sygdom (ORPHA652).

2. Begrundelse og mål

   I dette prospektive, randomiserede observationsstudie vil fordelene ved subkutan applikation af somatostatinanaloger (SA'er) hver 28. dag (gruppe 1) blive sammenlignet med ingen behandling (gruppe 2). Det er ikke blevet bevist, om de gavnlige virkninger af SA'er vist ved fremskreden sygdom også kan anvendes på patienter med neuroendokrine tumorer i pancreas på et tidligt stadium (≤20 mm) i MEN1. "Se og vent" uden medicinsk behandling er standardmetoden for MEN1-patienter i denne tidlige fase af bugspytkirtelsygdom. Vi antager, at SA'er kan bremse tumorprogression (i henhold til vores udfaldsparametre).

3. Studere design

3.1 Design

Prospektivt, randomiseret, kontrolleret, observationsforsøg

3.2 Studiepopulation

Patienter med dokumenteret MEN 1 (se berettigelseskriterier) vil blive rekrutteret efter drøftelse af hendes/hans individuelle kliniske situation i det tværfaglige tumornævn.

De anførte undersøgelser og tests vil blive udført i hver patient inden den første dag for studiedeltagelse:

• Sygehistorie og fysisk undersøgelse
• Højde og vægt
• Biokemiske parametre (chromogranin A [CgA] niveau)

3.3 Beskrivelse af studiedage

Patienterne vil blive evalueret med et halvt års mellemrum biokemisk og radiologisk (ifølge nedenstående protokol).

3.4 Tilbagetrækning og udskiftning af fag

Patienter vil blive udmeldt under følgende omstændigheder:

• Efter eget ønske
• Hvis efterforskerne mener, at det ikke ville være i patientens bedste interesse at fortsætte.

I alle tilfælde vil årsagerne til, at forsøgspersoner blev trukket tilbage, blive registreret detaljeret i sagsbetænkningsskemaerne (CRF'er) og i forsøgspersonernes journaler. Hvis undersøgelsen afbrydes for tidligt, vil alt studiemateriale (fuldført, delvist gennemført og tomme CRF'er) blive bibeholdt.

4 Evalueringsmetoder

Funktionel billeddannelse (DOTA-konjugeret peptid PET-CT eller MRI) vil blive udført, og venøse blodprøver vil blive udtaget som baseline-evaluering for generelle laboratorietests og Chromogranin A (CgA).

4.1 Billeddannelsesmodaliteter

DOTA-konjugeret peptid PET-CT eller MRI vil blive erhvervet ved baseline og efter 12, 24, 36, 48 og 60 måneder

Radiologiske interimsvurderinger vil blive udført ved MR efter 6, 18, 30, 42 og 54 måneder.

4.2 Laboratorieparametre

En venøs blodprøve vil blive udtaget ved hver vurdering (baseline, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 måneder). CgA vil blive bestemt i hver prøve, generelle laboratorietest vil blive udført årligt (startende fra baseline).

4.3 Bivirkninger (AE)

En AE er enhver hændelse under en klinisk undersøgelse, herunder interkurrent sygdom eller ulykke, som forringer patientens velbefindende; det kan også tage form af en unormal laboratorieværdi. Udtrykket AE indebærer ikke en årsagssammenhæng med undersøgelsesterapien.

Alle forsøgspersoner, der oplever AE'er - uanset om de anses for at være forbundet med undersøgelsesterapien eller ej - vil blive overvåget, indtil symptomerne aftager, og eventuelle unormale laboratorieværdier er vendt tilbage til baseline, eller indtil der er en tilfredsstillende forklaring på de observerede ændringer, eller indtil døden, i hvilket tilfælde en fuldstændig patolograpport vil blive leveret, hvis det er muligt. Alle fund skal rapporteres på en "AE"-side i "caserapportformularen (CRF)".

Alle AE'er er opdelt i kategorierne "alvorlige" og "ikke-seriøse". Dette bestemmer den procedure, der skal bruges til at rapportere/dokumentere AE (se nedenfor).

4.3.1 Definition af alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger

En seriøs AE er:

• Enhver hændelse, der er dødelig eller livstruende
• Enhver begivenhed, der er permanent deaktiverende
• Enhver hændelse, der kræver hospitalsindlæggelse Bivirkninger, der ikke falder ind under disse kategorier, defineres som ikke-alvorlige.

4.3.2 Indberetning/dokumentation af uønskede hændelser vil blive indsamlet ved spontan indberetning.

4.3.3 Vurdering af sværhedsgrad

Uanset klassificeringen af ​​en AE som alvorlig eller ikke-alvorlig (se ovenfor), skal dens sværhedsgrad vurderes som mild, moderat eller svær alene i henhold til medicinske kriterier:

Mild = forstyrrer ikke rutineaktiviteter, anses for acceptabelt

Moderat = forstyrrer rutinemæssige aktiviteter

Alvorlig = umulig at udføre rutinemæssige aktiviteter, betragtet som uacceptabelt

Yderligere kategorier: Kræver behandling, kræver afbrydelse af undersøgelsen eller har resteffekt.

Det skal bemærkes, at en alvorlig bivirkning ikke behøver at være alvorlig, og at en alvorlig bivirkning ikke pr. definition behøver at være alvorlig.

Uanset sværhedsgrad skal alle alvorlige bivirkninger rapporteres som ovenfor.

4.4 Datahåndteringsprocedurer En CRF vil blive gennemført for hver patient. Uddannet personale vil kontrollere indtastningerne, og eventuelle fejl eller uoverensstemmelser vil straks blive afklaret. Resultaterne af førundersøgelsesscreeningseksamenen vil blive dokumenteret i studiets masterfil.

4.5 Biometriske metoder

4.5.1 Biometriske metoder

1. Deskriptiv analyse
2. Efter analyse for datadistribution vil parametriske eller ikke-parametriske statistiske test blive anvendt

4.5.2 Biometriske metoder - uønskede hændelser/sikkerhedsundersøgelser

Alle AE'er vil blive korrekt listet, og en passende metode vil blive brugt til at opsummere dataene.

5 Etiske og juridiske aspekter Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med retningslinjerne i Helsinki-erklæringen (1964), herunder aktuelle revisioner.

5.1 Informeret samtykke fra patienten Inden optagelse i den kliniske undersøgelse, skal patienter have givet sit samtykke til deltagelse, efter at arten, omfanget og de mulige konsekvenser af den kliniske undersøgelse er gjort skriftligt forståelige for dem.

Patienter skal give et skriftligt samtykke. Deres samtykke vil blive bekræftet af en efterforskers underskrift.

5.2 Anerkendelse/godkendelse af undersøgelsen Inden undersøgelsens start vil undersøgelsesprotokollen blive indsendt til den etiske komité på det medicinske universitet i Wien og om nødvendigt til de ansvarlige etiske komitéer i de deltagende centre.

5.3 Fortrolighed

Alle forsøgspersoners navne vil blive holdt hemmelige i efterforskernes akter. Forsøgspersoner vil blive identificeret i hele dokumentationen og evalueringen ved det antal, de tildeles i begyndelsen af ​​undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil blive informeret om, at alle undersøgelsesresultater vil blive opbevaret og håndteret strengt fortroligt.

6 Dokumentation og brug af undersøgelsesresultater

6.1 Dokumentation af undersøgelsesresultater Alle resultater indsamlet under undersøgelsen vil blive indtastet på CRF'erne. CRF'er vil blive afsluttet umiddelbart efter den afsluttende eksamen.

6.2 Brug af undersøgelsesresultater Resultaterne af denne undersøgelse vil blive offentliggjort af efterforskerne i et videnskabeligt tidsskrift og præsenteret på videnskabelige møder. Manuskriptet vil blive rundsendt til alle medforskere inden indsendelse.

7 Protokolændringer Hvis ændringer bliver nødvendige eller ønskelige, vil disse blive dokumenteret skriftligt; større ændringer vil kræve godkendelse fra alle efterforskere og den etiske komité.