Tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionantes en MEN1: análogos de somatostatina versus tratamiento NO (SANO)

1. Introducción

   1.1 Antecedentes

   Debido a los antecedentes genéticos de la enfermedad, cada célula neuroendocrina del páncreas es un progenitor potencial de tumores neuroendocrinos (NET). Más del 90% de los pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1) desarrollan tumores neuroendocrinos pancreáticos múltiples (pNET) "visibles" mediante endosonografía transgástrica y/o imágenes transversales y/o funcionales. Estos tumores son la causa más común de muerte prematura en MEN1 (1, 2).

   Si bien los pNET funcionales deben tratarse para reducir o curar el exceso hormonal, las estrategias para abordar los pNET no funcionales (NF) están en discusión. El tratamiento varía desde la "espera vigilante" hasta la pancreatectomía subtotal o total (3-6). Este último puede resultar ser un "sobretratamiento" que da como resultado un estado metabólico diabético y, posteriormente, complicaciones generales a largo plazo.

   Los análogos de somatostatina (SA) han mostrado resultados prometedores con respecto a la supervivencia libre de progresión en pacientes con TNE metastásicos del intestino medio (9-11).

   Como se demostró recientemente en un estudio retrospectivo de 40 pacientes con TNE duodeno-pancreáticos de MEN1 en etapa temprana, el tratamiento con AS fue seguro y efectivo, lo que resultó en una supresión prolongada de la actividad tumoral y hormonal y una respuesta objetiva del 10 %. Los autores sugieren iniciar la terapia con SA desde el principio en pacientes con TNE relacionados con MEN1 (12). Además de este estudio clínico, hay un informe de caso sobre SA para insulinoma relacionado con MEN-1 (13).

   MEN1 es una enfermedad huérfana (ORPHA652).

2. Justificación y objetivos

   En este estudio de observación prospectivo y aleatorizado, los beneficios de la aplicación subcutánea de análogos de somatostatina (AS) cada 28 días (grupo 1) se compararán con ningún tratamiento (grupo 2). No se ha probado si los efectos beneficiosos de los SA mostrados en la enfermedad avanzada también son aplicables a pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos en etapa temprana (≤20 mm) en MEN1. "Observe y espere" sin tratamiento médico es el enfoque estándar para los pacientes con MEN1 en esta etapa temprana de la enfermedad pancreática. Presumimos que los SA pueden desacelerar la progresión del tumor (según nuestros parámetros de resultado).

3. Diseño del estudio

3.1 Diseño

Ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado, de observación

3.2 Población de estudio

Los pacientes con NEM 1 comprobada (ver criterios de elegibilidad) serán reclutados después de discutir su situación clínica individual en la junta interdisciplinaria de tumores.

Los exámenes y pruebas enumerados se realizarán en cada paciente antes del primer día de participación en el estudio:

• Historial médico y examen físico
• Altura y peso
• Parámetros bioquímicos (nivel de cromogranina A [CgA])

3.3 Descripción de los días de estudio

Los pacientes serán evaluados en intervalos de seis meses bioquímica y radiológicamente (según el protocolo a continuación).

3.4 Retiro y reemplazo de sujetos

Los pacientes serán retirados en las siguientes circunstancias:

• A petición propia
• Si los investigadores consideran que no sería lo mejor para el paciente continuar.

En todos los casos, las razones por las cuales los sujetos del estudio fueron retirados se registrarán detalladamente en los formularios de reporte de caso (CRF) y en las historias clínicas de los sujetos. Si el estudio se interrumpe prematuramente, se conservarán todos los materiales del estudio (CRF completos, parcialmente completos y vacíos).

4 Métodos de evaluación

Se realizarán imágenes funcionales (PET-CT o MRI de péptido conjugado con DOTA) y se extraerán muestras de sangre venosa como evaluación inicial para pruebas de laboratorio generales y cromogranina A (CgA).

4.1 Modalidades de imagen

El péptido conjugado con DOTA PET-CT o MRI se adquirirá al inicio y después de 12, 24, 36, 48 y 60 meses

Se realizarán evaluaciones radiológicas intermedias mediante resonancia magnética a los 6, 18, 30, 42 y 54 meses.

4.2 Parámetros de laboratorio

Se extraerá una muestra de sangre venosa en cada evaluación (línea de base, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 meses). Se determinará CgA en cada muestra, se realizarán pruebas generales de laboratorio anualmente (a partir de la línea de base).

4.3 Eventos adversos (EA)

Un AA es cualquier evento durante un estudio clínico, incluida una enfermedad o accidente intercurrente, que perjudique el bienestar del paciente; también puede tomar la forma de un valor de laboratorio anormal. El término EA no implica una relación causal con la terapia del estudio.

Todos los sujetos que experimenten EA, ya sea que se consideren asociados con la terapia del estudio o no, serán monitoreados hasta que los síntomas desaparezcan y los valores de laboratorio anormales hayan regresado a los valores iniciales, o hasta que haya una explicación satisfactoria para los cambios observados, o hasta la muerte, en cuyo caso se proporcionará un informe patológico completo, si es posible. Todos los hallazgos deben informarse en una página "AE" en el "formulario de informe de caso (CRF)".

Todos los AA se dividen en las categorías "graves" y "no graves". Esto determina el procedimiento que se debe utilizar para informar/documentar el EA (ver más abajo).

4.3.1 Definición de eventos adversos graves y no graves

Un EA grave es:

• Cualquier evento que sea fatal o que ponga en peligro la vida.
• Cualquier evento que inhabilite permanentemente
• Cualquier evento que requiera hospitalización Los EA que no entren en estas categorías se definen como no graves.

4.3.2 La notificación/documentación de eventos adversos EA se recopilará mediante notificación espontánea.

4.3.3 Evaluación de la gravedad

Independientemente de la clasificación de un EA como grave o no grave (ver arriba), su gravedad debe evaluarse como leve, moderada o grave, únicamente de acuerdo con el criterio médico:

Leve = no interfiere con las actividades de rutina, se considera aceptable

Moderado = interfiere con las actividades rutinarias

Severo = imposibilidad de realizar actividades rutinarias, considerado como inaceptable

Otras categorías: requiere tratamiento, requiere la interrupción del estudio o tiene un efecto residual.

Cabe señalar que un EA grave no necesita ser de naturaleza grave y que un EA grave no necesita, por definición, ser grave.

Independientemente de la gravedad, todos los AA graves deben informarse como se indicó anteriormente.

4.4 Procedimientos de manejo de datos Se completará un CRF para cada paciente. Personal capacitado verificará las entradas y cualquier error o inconsistencia se aclarará de inmediato. Los resultados del examen de selección previo al estudio se documentarán en el archivo maestro del estudio.

4.5 Métodos biométricos

4.5.1 Métodos biométricos

1. Análisis descriptivo
2. Después del análisis para la distribución de datos, se aplicarán pruebas estadísticas paramétricas o no paramétricas.

4.5.2 Métodos biométricos: eventos adversos/investigaciones de seguridad

Todos los EA se enumerarán correctamente y se utilizará un método adecuado para resumir los datos.

5 Aspectos éticos y legales El estudio se realizará de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki (1964), incluidas las revisiones actuales.

5.1 Consentimiento informado del paciente Antes de ser admitido en la investigación clínica, los pacientes deben haber dado su consentimiento para participar después de haberles hecho comprender por escrito la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio clínico.

Los pacientes deben dar un consentimiento por escrito. Su consentimiento será confirmado por la firma de un investigador.

5.2 Reconocimiento/aprobación del estudio Antes del inicio del estudio, el protocolo del estudio se presentará al Comité de Ética de la Universidad Médica de Viena y, si es necesario, a los Comités de Ética responsables de los centros participantes.

5.3 Confidencialidad

Los nombres de todos los sujetos se mantendrán en secreto en los archivos de los investigadores. Los sujetos serán identificados a lo largo de la documentación y evaluación por el número que se les asignó al comienzo del estudio. Se informará a los sujetos que todos los hallazgos del estudio se almacenarán y manejarán con la más estricta confidencialidad.

6 Documentación y uso de los hallazgos del estudio

6.1 Documentación de los hallazgos del estudio Todos los hallazgos recopilados durante el estudio se ingresarán en los CRF. Los CRF se completarán inmediatamente después del examen final.

6.2 Uso de los resultados del estudio Los resultados de este estudio serán publicados por los investigadores en una revista científica y presentados en reuniones científicas. El manuscrito se distribuirá a todos los coinvestigadores antes de su presentación.

7 Enmiendas al protocolo Si se hace necesaria o deseable alguna modificación, se documentará por escrito; los cambios importantes requerirán la aprobación de todos los investigadores y del Comité de Ética.