MEN1의 비기능 췌장 신경내분비 종양: 소마토스타틴 유사체 대 NO 치료 (SANO)
소마토스타틴 유사체(SA) 대 NO 치료로 치료한 제1형 다발성 내분비 신생물(MEN1)의 비기능성 췌장 신경내분비 종양(NF-pNET) - 전향적 무작위 통제 다기관 연구
가.배경
다발성 내분비 종양 1형(MEN1) 환자의 90% 이상이 다발성 췌장 신경내분비 종양(pNET)을 발생시킵니다. 이 종양은 MEN1에서 조기 사망의 가장 흔한 원인입니다.
작동하는 pNET은 호르몬 과잉을 줄이거나 치료하기 위해 치료되어야 하지만 작동하지 않는 pNET에 대한 절차는 아직 논의 중입니다. 치료 범위는 주의 깊게 기다리는 것부터 췌장 부분절제술 및 전체 췌장절제술까지 다양합니다. 후자는 일반적인 합병증 및 당뇨병 대사 상태를 초래하는 "과잉 치료"를 나타낼 수 있습니다.
소마토스타틴 유사체(SA)의 효과는 기능하지 않는 십이지장-췌장 NET의 진행과 관련하여 유망한 결과를 보여주었습니다. SA를 사용한 치료는 매우 안전하고 효과적이어서 종양 성장을 장기간 억제합니다.
나. 조준
기능하지 않는 pNET이 있는 MEN1 환자에 대한 이 연구에서, 소마토스타틴 유사체"(SA; 그룹 1)의 이점은 "치료 없음"(그룹 2)과 비교하여 진행(종양 성장; 새로운 [기능하는 및 비기능] 신경내분비 종양 및 국소/원격 전이).
다. 시행
환자는 소마토스타틴 유사체(SA)를 받거나 치료를 받지 않습니다. 관찰 기간은 60개월입니다. 종양 크기의 증가 및 새로운 종양 또는 전이의 발달이 모니터링될 것이다.
연구 개요
상세 설명
소개
1.1 배경
질병의 유전적 배경으로 인해 췌장의 모든 단일 신경내분비 세포는 신경내분비 종양(NET)의 잠재적인 전구체입니다. 제1형 다발성 내분비 종양(MEN1) 환자의 90% 이상이 경위 내분비 조영술 및/또는 단면 및/또는 기능적 영상으로 "볼 수 있는" 다발성 췌장 신경내분비 종양(pNET)을 발생시킵니다. 이 종양은 MEN1에서 조기 사망의 가장 흔한 원인입니다(1, 2).
작동 중인 pNET은 호르몬 과잉을 줄이거나 치료하기 위해 치료되어야 하지만 작동하지 않는(NF) pNET을 처리하는 전략은 논의 중입니다. 치료 범위는 "주의깊은 대기"에서 부분적 또는 전체 췌장 절제술(3-6)까지입니다. 후자는 "과다치료"로 판명되어 당뇨병성 대사 상태 및 후속적으로 일반적으로 장기적인 합병증을 야기할 수 있습니다.
소마토스타틴 유사체(SA)는 중장에 전이성 NET이 있는 환자의 무진행 생존과 관련하여 유망한 결과를 보여주었습니다(9-11).
초기 단계의 MEN1 십이지장-췌장 NET 환자 40명을 대상으로 한 후향적 연구에서 최근에 나타난 바와 같이, SA 치료는 안전하고 효과적이어서 종양 및 호르몬 활동의 장기간 억제와 10% 객관적인 반응을 보였습니다. 저자는 MEN1 관련 NET 환자에서 조기에 SA 치료를 시작할 것을 제안합니다(12). 이 임상 연구와는 별도로 MEN-1 관련 인슐린종에 대한 SA에 대한 사례 보고가 1건 있습니다(13).
MEN1은 고아 질병(ORPHA652)입니다.
근거 및 목적
이 전향적 무작위 관찰 연구에서 28일마다 소마토스타틴 유사체(SA)의 피하 적용(그룹 1)의 이점을 무치료(그룹 2)와 비교할 것입니다. 진행성 질환에서 나타난 SA의 유익한 효과가 MEN1의 초기 단계(≤20mm) 췌장 신경내분비 종양 환자에게도 적용 가능한지는 입증되지 않았습니다. 치료 없이 "보고 기다리기"는 췌장 질환의 초기 단계에 있는 MEN1 환자를 위한 표준 접근법입니다. 우리는 SA가 종양 진행을 감속시킬 수 있다는 가설을 세웁니다(결과 매개변수에 따라).
- 연구 설계
3.1 디자인
전향적, 무작위, 통제, 관찰 시험
3.2 연구 모집단
MEN 1(자격 기준 참조)이 입증된 환자는 학제간 종양 위원회에서 개별 임상 상황을 논의한 후 모집됩니다.
나열된 검사 및 테스트는 연구 참여 첫 날 전에 각 환자에서 수행됩니다.
- 병력 및 신체 검사
- 키와 몸무게
- 생화학적 매개변수(크로모그라닌 A[CgA] 수준)
3.3 학습일 설명
환자는 6개월 간격으로 생화학적 및 방사선학적으로 평가됩니다(아래 프로토콜에 따름).
3.4 피험자의 탈퇴 및 교체
환자는 다음과 같은 경우 철회됩니다.
- 자신의 요청에 따라
- 조사관이 계속하는 것이 환자에게 최선의 이익이 되지 않는다고 생각하는 경우.
모든 경우에 연구 피험자가 철회한 이유는 사례 보고서 양식(CRF)과 피험자의 의료 기록에 자세히 기록됩니다. 연구가 조기에 중단되면 모든 연구 자료(완료, 부분 완료 및 빈 CRF)가 유지됩니다.
4 평가 방법
기능적 영상(DOTA 결합 펩티드 PET-CT 또는 MRI)을 수행하고 정맥혈 샘플을 일반적인 실험실 검사 및 Chromogranin A(CgA)에 대한 기준선 평가로 채취합니다.
4.1 이미징 방식
DOTA 결합 펩티드 PET-CT 또는 MRI는 기준선과 12, 24, 36, 48 및 60개월 후에 획득됩니다.
방사선학적 중간 평가는 6, 18, 30, 42 및 54개월에 MRI로 수행됩니다.
4.2 실험실 매개변수
각 평가(기준선, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60개월)에서 정맥혈 샘플을 채취합니다. CgA는 각 샘플에서 결정되며 일반 실험실 테스트는 매년 수행됩니다(기준선에서 시작).
4.3 부작용(AE)
AE는 환자의 웰빙을 손상시키는 동시 질병 또는 사고를 포함하여 임상 연구 동안의 모든 이벤트입니다. 그것은 또한 비정상적인 실험실 값의 형태를 취할 수 있습니다. 용어 AE는 연구 요법과의 인과 관계를 암시하지 않습니다.
AE를 경험하는 모든 피험자는 - 연구 요법과 관련이 있는지 여부에 관계없이 - 증상이 가라앉고 임의의 비정상적인 실험실 값이 기준선으로 돌아올 때까지 또는 관찰된 변화에 대한 만족스러운 설명이 있을 때까지 또는 사망할 때까지 모니터링됩니다. 가능한 경우 전체 병리학자의 보고서가 제공됩니다. 모든 결과는 "사례 보고서 양식(CRF)"의 "AE" 페이지에 보고되어야 합니다.
모든 AE는 "심각한" 및 "심각하지 않은" 범주로 나뉩니다. 이는 AE를 보고/문서화하는 데 사용해야 하는 절차를 결정합니다(아래 참조).
4.3.1 심각하고 심각하지 않은 부작용의 정의
심각한 AE는 다음과 같습니다.
- 치명적이거나 생명을 위협하는 모든 사건
- 영구적으로 비활성화되는 모든 이벤트
- 이러한 범주에 속하지 않는 입원 AE를 필요로 하는 모든 사건은 심각하지 않은 것으로 정의됩니다.
4.3.2 유해 사례의 보고/문서화 AE는 자발적인 보고에 의해 수집될 것입니다.
4.3.3 심각도 평가
심각하거나 심각하지 않은 AE의 분류(위 참조)와 상관없이, 심각도는 의학적 기준에 따라 경증, 중등도 또는 중증으로 평가되어야 합니다.
약함 = 일상적인 활동을 방해하지 않으며 수용 가능한 것으로 간주됨
보통 = 일상적인 활동을 방해함
심함 = 용납할 수 없는 것으로 간주되어 일상적인 활동을 수행할 수 없음
추가 범주: 치료가 필요하거나, 연구 중단이 필요하거나, 잔류 효과가 있습니다.
심각한 AE는 본질적으로 심각할 필요가 없으며 심각한 AE는 정의상 심각할 필요가 없다는 점에 유의해야 합니다.
중증도에 관계없이 모든 심각한 AE는 위와 같이 보고해야 합니다.
4.4 데이터 처리 절차 CRF는 각 환자에 대해 완료됩니다. 교육을 받은 직원이 입력 내용을 확인하고 오류나 불일치가 있으면 즉시 확인합니다. 연구 전 선별 검사의 결과는 연구 마스터 파일에 문서화됩니다.
4.5 생체 인식 방법
4.5.1 생체 인식 방법
- 기술 분석
- 데이터 분포 분석 후 모수 또는 비모수 통계 테스트 적용
4.5.2 생체 인식 방법 - 부작용/안전성 조사
모든 AE는 적절하게 나열되고 적절한 방법을 사용하여 데이터를 요약합니다.
5 윤리적 및 법적 측면 본 연구는 현재 개정판을 포함하여 헬싱키 선언(1964)의 지침에 따라 수행됩니다.
5.1 환자의 정보에 입각한 동의 임상 연구에 참여하기 전에 환자는 임상 연구의 성격, 범위 및 가능한 결과를 서면으로 이해한 후 참여에 동의해야 합니다.
환자는 서면 동의서를 제출해야 합니다. 그들의 동의는 한 조사자의 서명으로 확인됩니다.
5.2 연구 승인/승인 연구 시작 전에 연구 계획서는 비엔나 의과 대학의 윤리 위원회와 필요한 경우 참여 센터의 책임 있는 윤리 위원회에 제출됩니다.
5.3 기밀성
모든 대상의 이름은 조사자의 파일에 비밀로 유지됩니다. 피험자는 연구 시작 시 할당된 수에 따라 문서화 및 평가를 통해 식별됩니다. 피험자는 모든 연구 결과가 가장 엄격한 기밀로 저장되고 처리된다는 사실을 알립니다.
6 연구 결과의 문서화 및 사용
6.1 연구 결과 문서화 연구 중에 수집된 모든 결과는 CRF에 입력됩니다. CRF는 최종 시험 직후 완료됩니다.
6.2 연구 결과 사용 이 연구 결과는 연구자가 과학 저널에 발표하고 과학 회의에서 발표합니다. 원고는 제출 전에 모든 공동 연구자에게 회람됩니다.
7 프로토콜 수정 수정이 필요하거나 바람직한 경우 이를 서면으로 문서화합니다. 주요 변경 사항은 모든 조사관과 윤리 위원회의 승인이 필요합니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Andreas Selberherr, M.D.
- 전화번호: +43(1)40400-69430
- 이메일: Andreas.Selberherr@meduniwien.ac.at
연구 연락처 백업
- 이름: Bruno Niederle, M.D.
- 전화번호: +43(1)40400-69430
- 이메일: Bruno.Niederle@meduniwien.ac.at
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 분자 유전학에 의해 확인된 MEN1 증후군(알려진 돌연변이)
- 작동하지 않는 pNET
- 직경이 20mm 이하인 가장 큰("선도") 췌장 종양 및 (존재하는 경우) 기준 병변으로 직경이 15mm 미만인 작은 종양 1개
- 19게이지 바늘로 획득한 내시경 초음파/세침 흡인(EUS/FNA)에 따른 G1 또는 G2(Ki-67 ≤ 10%)
- 기능적 이미징: Ga68-DOTA-결합 펩티드 양전자 방출 단층 촬영(PET) 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 바람직하게는 Ga68-DOTA-결합 펩티드 자기 공명 영상(MRI)
- 췌장에 국한된 종양(N0, M0)
제외 기준:
- 기능하는 종양 - 호르몬 과잉
- 신경내분비 암종(G3)
- 전이성 질환(N1, M1)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 소마토스타틴-아날로그
오래 지속되는 소마토스타틴 유사체가 적용될 것입니다.
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오래 지속되는 somatostatin-analog가 적용됩니다.
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간섭 없음: 치료 없음
이 아암은 연구의 종점에 따라 관찰 대조군이 될 것입니다.
개입하지 않습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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Mm 단위의 종양 성장 속도
기간: 5 년
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선행 병변(직경 ≥20mm)의 성장 속도는 6개월 간격으로 방사선학적으로 제어됩니다.
성장 속도는 그룹 간에 비교됩니다.
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5 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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새로운 종양의 문서화
기간: 5 년
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6개월 간격으로 췌장의 방사선학적 검사를 실시하여 새로 발생한 종양을 문서화하고 그룹 간에 비교할 것입니다.
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5 년
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림프절 및/또는 원격 전이의 기록
기간: 5 년
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기능적 이미징은 12개월 간격으로 이루어집니다.
이 양식으로 새로 발생한 전이성 병변을 문서화할 수 있습니다.
이러한 병변의 발달은 그룹 간에 비교될 것입니다.
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5 년
|
공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Andreas Selberherr, M.D., Medical University of Vienna
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, Phan AT, Raderer M, Sedlackova E, Cadiot G, Wolin EM, Capdevila J, Wall L, Rindi G, Langley A, Martinez S, Blumberg J, Ruszniewski P; CLARINET Investigators. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):224-33. doi: 10.1056/NEJMoa1316158.
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- Marciello F, Di Somma C, Del Prete M, Marotta V, Ramundo V, Carratu A, de Luca di Roseto C, Camera L, Colao A, Faggiano A. Combined biological therapy with lanreotide autogel and cabergoline in the treatment of MEN-1-related insulinomas. Endocrine. 2014 Aug;46(3):678-81. doi: 10.1007/s12020-013-0145-2. Epub 2014 Jan 3.
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