Nefunkční neuroendokrinní nádory pankreatu u MEN1: analogy somatostatinu versus léčba NE (SANO)

1. Úvod

   1.1 Pozadí

   Vzhledem ke genetickému pozadí onemocnění je každá jednotlivá neuroendokrinní buňka pankreatu potenciálním progenitorem neuroendokrinních nádorů (NET). U více než 90 % pacientů s mnohočetnou endokrinní neoplazií typu 1 (MEN1) se vyvinou mnohočetné neuroendokrinní nádory pankreatu (pNETs), které jsou „viditelné“ transgastrickou endosonografií a/nebo průřezovým a/nebo funkčním zobrazením. Tyto nádory jsou nejčastější příčinou předčasné smrti u MEN1 (1, 2).

   Zatímco fungující pNET mají být léčeny za účelem snížení nebo vyléčení hormonálního přebytku, o strategiích řešení nefunkčních (NF) pNET se diskutuje. Léčba sahá od „pozorného čekání“ až po mezisoučet nebo totální pankreatektomii (3–6). To se může ukázat jako "přeléčení" vedoucí k diabetickému metabolickému stavu a následně k obecným dlouhodobým komplikacím.

   Analogy somatostatinu (SA) ukázaly slibné výsledky s ohledem na přežití bez progrese u pacientů s metastatickými NET středního střeva [9-11].

   Jak nedávno ukázala retrospektivní studie 40 pacientů s časným stadiu MEN1 duodeno-pankreatických NET, léčba SA byla bezpečná a účinná, což vedlo k dlouhodobé supresi nádorové a hormonální aktivity a 10% objektivní odpovědi. Autoři navrhují zahájit léčbu SA brzy u pacientů s MEN1 souvisejícími s NET (12). Kromě této klinické studie existuje jedna kazuistika SA pro inzulinom související s MEN-1 (13).

   MEN1 je vzácné onemocnění (ORPHA652).

2. Odůvodnění a cíle

   V této prospektivní, randomizované pozorovací studii budou přínosy subkutánní aplikace somatostatinových analogů (SA) každých 28 dní (skupina 1) porovnány s žádnou léčbou (skupina 2). Nebylo prokázáno, zda příznivé účinky SA prokázané u pokročilého onemocnění jsou aplikovatelné také na pacienty s časným stádiem (≤20 mm) pankreatických neuroendokrinních nádorů u MEN1. „Sledujte a čekejte“ bez lékařského ošetření je standardní přístup pro pacienty MEN1 v tomto časném stádiu onemocnění slinivky břišní. Předpokládáme, že SA mohou zpomalit progresi nádoru (podle našich výsledných parametrů).

3. Studovat design

3.1 Design

Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná observační studie

3.2 Studijní populace

Pacienti s prokázaným MEN 1 (viz kritéria způsobilosti) budou přijímáni po projednání jejich individuální klinické situace v interdisciplinárním výboru pro nádory.

Uvedená vyšetření a testy budou provedeny u každého pacienta před prvním dnem účasti ve studii:

• Lékařská anamnéza a fyzikální vyšetření
• Výška a váha
• Biochemické parametry (hladina chromograninu A [CgA])

3.3 Popis studijních dnů

Pacienti budou hodnoceni v šestiměsíčních intervalech biochemicky a radiologicky (podle protokolu níže).

3.4 Odstoupení a nahrazení subjektů

Pacienti budou odebráni za následujících okolností:

• Na jejich vlastní žádost
• Pokud se vyšetřovatelé domnívají, že by nebylo v nejlepším zájmu pacienta pokračovat.

Ve všech případech budou důvody, proč byly subjekty ze studie vyřazeny, podrobně zaznamenány ve formulářích kazuistik (CRF) a ve zdravotnické dokumentaci subjektů. Pokud by byla studie předčasně ukončena, všechny studijní materiály (dokončené, částečně dokončené a prázdné CRF) budou zachovány.

4 Metody hodnocení

Bude provedeno funkční zobrazení (DOTA-konjugovaný peptid PET-CT nebo MRI) a vzorky žilní krve budou odebrány jako základní hodnocení pro obecné laboratorní testy a Chromogranin A (CgA).

4.1 Zobrazovací modality

DOTA-konjugovaný peptid PET-CT nebo MRI bude získán na začátku a po 12, 24, 36, 48 a 60 měsících

Radiologická průběžná hodnocení budou prováděna pomocí MRI po 6, 18, 30, 42 a 54 měsících.

4.2 Laboratorní parametry

Vzorek žilní krve bude odebrán při každém hodnocení (výchozí stav, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 měsíců). CgA bude stanoveno v každém vzorku, obecné laboratorní testy budou prováděny ročně (počínaje výchozí hodnotou).

4.3 Nežádoucí účinky (AE)

AE je jakákoli událost během klinické studie, včetně interkurentního onemocnění nebo nehody, která zhoršuje pohodu pacienta; může mít také podobu abnormální laboratorní hodnoty. Termín AE neimplikuje kauzální vztah se studovanou terapií.

Všichni jedinci trpící AE - ať už jsou považováni za spojené se studovanou terapií nebo ne - budou sledováni, dokud symptomy neustoupí a jakékoli abnormální laboratorní hodnoty se nevrátí na výchozí hodnotu, nebo dokud nebude k dispozici uspokojivé vysvětlení pozorovaných změn, nebo až do smrti, v takovém případě bude-li to možné, dodá se úplná zpráva patologa. Všechny nálezy musí být hlášeny na stránce „AE“ ve formuláři „case report form (CRF)“.

Všechny AE jsou rozděleny do kategorií „vážné“ a „nezávažné“. To určuje postup, který musí být použit pro hlášení/dokumentaci AE (viz níže).

4.3.1 Definice závažných a nezávažných nežádoucích příhod

Vážná AE je:

• Jakákoli událost, která je smrtelná nebo život ohrožující
• Jakákoli událost, která je trvale deaktivována
• Jakákoli událost, která vyžaduje hospitalizaci Nežádoucí účinky, které nespadají do těchto kategorií, jsou definovány jako nezávažné.

4.3.2 Hlášení/dokumentace nežádoucích účinků AE budou shromažďovány spontánním hlášením.

4.3.3 Posouzení závažnosti

Bez ohledu na klasifikaci AE jako vážného nebo nezávažného (viz výše), jeho závažnost musí být posouzena jako mírná, střední nebo závažná, pouze podle lékařských kritérií:

Mírné = nenarušuje běžné činnosti, považuje se za přijatelné

Mírný = zasahuje do běžných činností

Závažné = nemožné provádět rutinní činnosti, považováno za nepřijatelné

Další kategorie: Vyžaduje léčbu, vyžaduje přerušení studie nebo má reziduální účinek.

Je třeba poznamenat, že závažná AE nemusí být ve své podstatě vážná a že závažná AE nemusí být podle definice závažná.

Bez ohledu na závažnost musí být všechny závažné AE hlášeny, jak je uvedeno výše.

4.4 Postupy zpracování dat Pro každého pacienta bude vyplněn CRF. Vyškolený personál záznamy zkontroluje a případné chyby nebo nesrovnalosti budou okamžitě objasněny. Výsledky předstudijního screeningového vyšetření budou zdokumentovány ve studijním kmenovém spisu.

4.5 Biometrické metody

4.5.1 Biometrické metody

1. Popisná analýza
2. Po analýze distribuce dat budou aplikovány parametrické nebo neparametrické statistické testy

4.5.2 Biometrické metody - nežádoucí účinky/bezpečnostní šetření

Všechny AE budou řádně uvedeny a pro shrnutí dat bude použita vhodná metoda.

5 Etické a právní aspekty Studie bude provedena v souladu s pokyny Helsinské deklarace (1964), včetně aktuálních revizí.

5.1 Informovaný souhlas pacienta Před přijetím do klinické zkoušky musí pacienti souhlasit s účastí poté, co jim byla písemně srozumitelná povaha, rozsah a možné důsledky klinické studie.

Pacienti musí dát písemný souhlas. Jejich souhlas stvrdí podpisem jeden vyšetřovatel.

5.2 Potvrzení/schválení studie Před zahájením studie bude protokol studie předložen Etické komisi Lékařské univerzity ve Vídni a v případě potřeby odpovědným etickým komisím zúčastněných center.

5.3 Důvěrnost

Jména všech subjektů budou uchovávána v tajnosti ve spisech vyšetřovatelů. Subjekty budou identifikovány v průběhu dokumentace a hodnocení podle počtu, který jim byl přidělen na začátku studie. Subjekty budou informovány, že všechny výsledky studie budou uloženy a bude s nimi nakládáno s nejvyšší důvěrností.

6 Dokumentace a využití výsledků studie

6.1 Dokumentace výsledků studie Všechna zjištění shromážděná během studie budou zanesena do CRF. CRF budou vyplněny ihned po závěrečné zkoušce.

6.2 Využití výsledků studie Výsledky této studie budou výzkumníky publikovány ve vědeckém časopise a prezentovány na vědeckých setkáních. Rukopis bude před odesláním rozeslán všem spoluřešitelům.

7 Změny protokolu Pokud budou nutné nebo žádoucí jakékoli změny, budou tyto zdokumentovány písemně; velké změny budou vyžadovat souhlas všech vyšetřovatelů a etické komise.