心臓手術患者における高用量ビタミンC

冠動脈バイパス術 (CABG) は、心臓外科医によって行われる最も一般的な処置です。 1930 年代の心肺バイパス (CPB) の開発により、より複雑な手術が可能になりました。 CABG 処置は、2000 年に 500,000 を超えるピークに達しましたが、数は過去 10 年間で幾分減少しました。 2010 年には、150,000 件を超える主要な心臓手術に CABG が関与しました。 18,008 件は大動脈弁置換術と CABG の両方に関与していました。 2,378 人が僧帽弁置換術と CABG を行った。 4,635 人が僧帽弁修復と CABG に関与していた。 この手順にはコストがかかります。 2010 年の CABG と弁手術の平均入院費は 124,404 ドルと 171,270 ドルで、平均入院期間は 9 日と 11 日で、院内死亡率はそれぞれ 1.8% と 3.9% でした。

術後の心房細動 (AF) は、CABG 後の最も一般的な有害事象であり、患者の 20 ～ 50% で経験されています。 AF の発生率が最も高いのは、術後 3 日目です。 術後の心房細動は、全体的な予後不良と関連しており、その結果、障害を引き起こす脳卒中および認知障害が 4 倍増加し、心臓関連死のリスクが 3 倍になり、入院期間が長くなります。 これらのリスクは、過去 10 年間の患者集団の構成の変化によって増大しています。患者は高齢で病状が悪化しており、重度の冠動脈疾患 (CAD)、うっ血性心不全など、より複雑な病状や合併症を示しています。 （CHF）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、糖尿病、機械的補助装置の配置を伴う以前の心臓手術、および複雑な薬理学的病歴。 CPB患者の輸血の増加に伴う心房細動の有病率の増加も報告されており、輸血された赤血球からの炎症マーカーおよびメディエーターの血漿負荷の増加との関連を示唆しています。 さまざまな薬物による心房細動の軽減は適度に効果的ですが、心筋損傷プロセスが心房細動を開始した後に、ベータ遮断薬による速度制御またはアミオダロンによる速度変換のいずれかが必要です。

手術後の心房細動の発生率の減少、ひいては高リスク CABG 患者の罹患率と死亡率の減少は、外科的傷害および関連する虚血再灌流によって誘発される炎症と凝固活性化の上流の複合プロセスを標的とすることによって、より効果的にアプローチできる可能性があります (I /R）。 CPB の間、心臓はさまざまな期間の虚血期間にさらされます。 その時点での心臓組織は電気的に休んでおり、その代謝要求はそれに応じて低くなります。 しかし、酸素と栄養素の供給が大幅に減少することもあります。 これは、虚血期間が長くなるにつれて増加する、ゆっくりではあるが直接的な心筋細胞損傷をもたらします。 しかし、酸素化された血液による再灌流後、蓄積された酸化基質と還元化合物の細胞枯渇のために、酸化ストレスは実際にはピークに達します。 虚血再灌流に関連する心臓の損傷は、重大な活性酸素種 (ROS) 損傷コンポーネントを伴う病状である糖尿病や CAD などの併存疾患の存在下で悪化します。 心筋における高レベルのROSは、心筋の電気的および構造的リモデリングの両方に寄与し、心房細動の発症をもたらします。

I/R 関連の酸化ストレスと ROS 活性化は、タンパク質 DNA とリン脂質を修飾することによって細胞損傷に寄与し、脂質過酸化とチオール基酸化を引き起こし、炎症カスケードの誘導につながります。 脂質は、さまざまな生理学的プロセスで役割を果たす重要な低分子代謝産物です。 真核細胞のリピドームには、細胞膜を構造的および化学的に調節したり、エネルギーを蓄えたり、生物活性代謝産物の前駆体となる何千もの脂質実体が含まれています。 したがって、脂質調節および代謝の欠陥は、疾患の病態生理学に大きく寄与しています。 特に、エイコサノイドは凝固経路と炎症経路をつなぐ脂質メディエーターです。細胞内オキシダント種は、エイコサノイド合成経路における必須のメディエーターです。 したがって、リピドミクス分析は、根底にある病因のドライバーと新しい診断バイオマーカーを特定するための潜在的な新しいツールです。

CABG中、総過酸化物（TP）と酸化ストレス指数は約2倍 C反応性タンパク質（CRP）や血小板などの炎症マーカーのバイパス後の血漿レベルの増加と白血球の活性化がCPB中に観察されています。 CPB に関連する酸化ストレスの増加は、総血漿抗酸化能の低下と相関しています。 抗酸化物質は他の分子の酸化を阻害する分子であるため、これらの観察結果は興味深いものです。 酸化は、物質から酸化剤に電子または水素を移動させる化学反応です。 酸化反応はフリーラジカルを生成する可能性があります。 次に、これらのラジカルは連鎖反応を開始できます。 細胞内で連鎖反応が起こると、細胞に損傷や死を引き起こす可能性があります。 抗酸化物質は、フリーラジカル中間体を除去することでこれらの連鎖反応を終結させ、自動酸化によって他の酸化反応を抑制します。したがって、抗酸化物質はしばしば還元剤です。 研究者らは、酸化ストレスおよび I/R 損傷によって誘発される細胞損傷は、抗酸化物質の補給によって防止および/または抑制できると提案しています。 具体的には、高用量の静脈内 (IV) ビタミン C 補給が ROS を改善し、したがって上流の炎症プロセスを弱め、AF などの炎症プロセスへの明白な関連性を伴う下流の有害事象の減少につながると仮説を立てています。 ビタミン C は、優れた安全性プロファイルを備えた強力な抗酸化剤であり、重病患者と外傷患者の両方で炎症マーカーを減少させたという新たな歴史があるため、実行可能な治療候補です。 散在する試験では、ビタミン C が CABG 後の心房細動の発生率を低下させる可能性があることが示されています (文献検索を参照)。 ビタミン C などの抗酸化物質は、細胞内酸化剤種のスカベンジャーとして機能します。これらはエイコサノイド合成経路における必須のメディエーターであるため、ビタミンCの補給は、トロンボキサン（TBX）産生経路などのエイコサノイド媒介経路の血栓形成能を低下させると予想されます. 心房細動に関連する心臓血流障害および血栓形成は、うっ血性心不全および脳卒中の一因となります。したがって、血栓形成能の低下は、提案された治療薬のもう1つの重要な特徴です。

以下に説明するパイロット研究案は、(a) 研究デザインが全身性バイアスの最小化に向けられていること、および (b) 研究者が即時に多変量の炎症および凝固プロファイルの変化を同時に比較するという点で、以前に報告された試験に対する著しい進歩を表しています。炎症性変化が最大になると予想される術後の期間。 このアプローチの目新しさは、脂質とその相互作用部分のシステムレベルの分析です。新しいテクノロジーにより、150 を超える脂質メディエーターの迅速な定量分析が、サンプル、時間、費用対効果の高い方法で可能になります。