Hoge dosis vitamine C bij hartchirurgische patiënten

Coronaire bypassoperatie (CABG) is de meest gebruikelijke procedure die door hartchirurgen wordt uitgevoerd. Meer gecompliceerde operaties werden mogelijk gemaakt door de ontwikkeling van cardiopulmonale bypass (CPB) in de jaren dertig; CABG-procedures namen toe tot een piek van meer dan 500.000 in 2000, hoewel het aantal de afgelopen tien jaar enigszins is afgenomen. In 2010 waren er meer dan 150.000 grote cardiale procedures waarbij CABG betrokken was; 18.008 hadden betrekking op zowel aortaklepvervanging als CABG; 2.378 betroffen mitralisklepvervanging en CABG; en 4.635 betroffen mitralisklepreparatie en CABG. Deze procedure is kostbaar; in 2010 bedroegen de gemiddelde ziekenhuiskosten voor CABG en klepprocedures $ 124.404 en $ 171.270 met een gemiddelde opnameduur van 9 en 11 dagen en een sterftecijfer in het ziekenhuis van respectievelijk 1,8% en 3,9%.

Postoperatieve boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende bijwerking na CABG, ervaren bij 20-50% van de patiënten; de hoogste incidentie van AF vindt plaats op de derde postoperatieve dag. Postoperatieve AF wordt in verband gebracht met een algeheel slechtere prognose resulterend in een 4-voudige toename van invaliderende beroerte en cognitieve stoornissen, 3-voudig risico op hartgerelateerde sterfte en langere opnameduur. Deze risico's worden vergroot door de veranderende samenstelling van de patiëntenpopulatie in de afgelopen 10 jaar: patiënten worden ouder en zieker, en presenteren zich met complexere ziektetoestanden en comorbiditeiten, zoals ernstige coronaire hartziekte (CAD), congestief hartfalen (CHF), chronische obstructieve longziekte (COPD), diabetes, eerdere hartoperaties met plaatsing van mechanische ondersteuningsapparatuur en complexe farmacologische geschiedenissen. Een hogere prevalentie van AF met verhoogde transfusies onder CPB-patiënten is ook gemeld, wat een verband suggereert met een verhoogde plasmabelasting van ontstekingsmarkers en mediatoren van getransfundeerde rode bloedcellen. Vermindering van AF door verschillende medicijnen is matig effectief, maar omvat snelheidscontrole met bètablokkers of snelheidsconversie met amiodaron nadat de myocardiale schadeprocessen die AF initiëren al hebben plaatsgevonden.

Het verminderen van de incidentie van postoperatieve AF, en daarmee de morbiditeit en mortaliteit van CABG-patiënten met een hoog risico, zou vruchtbaarder kunnen worden benaderd door zich te richten op de stroomopwaartse gecombineerde processen van ontsteking en stollingsactivering die worden veroorzaakt door het chirurgische letsel en de bijbehorende ischemie-reperfusie (I /R). Tijdens CPB wordt het hart onderworpen aan ischemische perioden van verschillende duur. Het hartweefsel is op dat moment elektrisch in rust en de metabole eisen zijn dienovereenkomstig laag. Er is echter ook een sterk verminderde toevoer van zuurstof en voedingsstoffen. Dit resulteert in langzame maar directe cellulaire schade aan het myocardium, die toeneemt naarmate de ischemieduur toeneemt. Na reperfusie met zuurstofrijk bloed bereikt de oxidatieve stress echter een piek vanwege opgehoopte oxidatieve substraten en cellulaire uitputting van reductieve verbindingen. Hartbeschadiging gerelateerd aan ischemie-reperfusie zal verergeren in de aanwezigheid van comorbiditeiten, zoals diabetes en CAD, die pathologieën zijn met een significante schadecomponent door reactieve zuurstofsoorten (ROS). Hoge niveaus van ROS in het myocardium dragen bij aan zowel elektrische als structurele hermodellering van de hartspier, resulterend in de ontwikkeling van AF.

I/R-gerelateerde oxidatieve stress en ROS-activering dragen bij aan celbeschadiging door eiwit-DNA en fosfolipiden te modificeren, resulterend in lipideperoxidatie en thiolgroepoxidatie, die op hun beurt zijn gekoppeld aan de inductie van inflammatoire cascades. Lipiden zijn belangrijke metabolieten van kleine moleculen die een rol spelen in een grote verscheidenheid aan fysiologische processen. Het lipidoom van eukaryote cellen bevat duizenden lipide-entiteiten die structureel en chemisch celmembranen reguleren, energie opslaan of voorlopers zijn van bioactieve metabolieten. Defecten in de regulatie van lipiden en het metabolisme dragen daarom in belangrijke mate bij aan de pathofysiologie van de ziekte. Met name eicosanoïden zijn lipide-mediatoren die coagulatie- en ontstekingsroutes met elkaar verbinden; intracellulaire oxidantsoorten zijn essentiële bemiddelaars in de syntheseroutes van eicosanoïden. Aldus zijn lipidomische analyses een potentieel nieuw hulpmiddel voor de identificatie van drijfveren van onderliggende pathogenese en nieuwe diagnostische biomarkers.

Tijdens CABG verdubbelen totale peroxide (TP) en oxidatieve stressindex ongeveer. Verhoogde post-bypass plasmaspiegels van inflammatoire markers zoals C-reactief proteïne (CRP) en activatie van bloedplaatjes en leukocyten zijn waargenomen tijdens CPB. Verhogingen van oxidatieve stress geassocieerd met CPB zijn gecorreleerd met een vermindering van de totale plasma-antioxidantcapaciteit. Deze waarnemingen zijn van belang omdat een antioxidant een molecuul is dat de oxidatie van andere moleculen remt. Oxidatie is een chemische reactie die elektronen of waterstof van een stof naar een oxidatiemiddel overbrengt. Oxidatiereacties kunnen vrije radicalen produceren. Deze radicalen kunnen op hun beurt kettingreacties op gang brengen. Wanneer de kettingreactie in een cel plaatsvindt, kan dit schade aan of de dood van de cel veroorzaken. Antioxidanten beëindigen deze kettingreacties door tussenproducten van vrije radicalen te verwijderen en remmen andere oxidatiereacties door auto-oxidatie; daarom zijn antioxidanten vaak reductiemiddelen. De onderzoekers stellen voor dat celbeschadiging veroorzaakt door oxidatieve stress en I/R-schade kan worden voorkomen en/of geremd door toevoeging van antioxidanten. Specifiek veronderstellen de onderzoekers dat hooggedoseerde intraveneuze (IV) vitamine C-suppletie ROS zal verbeteren en daardoor stroomopwaartse ontstekingsprocessen zal dempen, wat leidt tot een vermindering van stroomafwaartse bijwerkingen met aantoonbare verbanden met ontstekingsprocessen, zoals AF. Vitamine C is een levensvatbare therapeutische kandidaat omdat het een krachtige antioxidant is met een uitstekend veiligheidsprofiel en een opkomende geschiedenis van het verminderen van ontstekingsmarkers bij zowel ernstig zieke als traumatisch gewonde patiënten. Verspreide onderzoeken hebben mogelijke voordelen van vitamine C aangetoond bij het verminderen van de incidentie van post-CABG AF (zie Literatuuronderzoek). Een antioxidant zoals vitamine C werkt als een wegvanger van intracellulaire oxidantsoorten; aangezien dit essentiële bemiddelaars zijn in de syntheseroutes van eicosanoïden, wordt verwacht dat vitamine C-suppletie het trombotische potentieel van door eicosanoïden gemedieerde routes, zoals de productieroute van tromboxaan (TBX), zou verminderen. Verminderde cardiale bloedstroom en stolselvorming geassocieerd met AF dragen bij aan congestief hartfalen en beroerte; daarom is vermindering van het trombotische potentieel een ander essentieel kenmerk van het voorgestelde therapeutische middel.

De hieronder beschreven voorgestelde pilootstudie vertegenwoordigt een duidelijke vooruitgang ten opzichte van eerder gerapporteerde studies in die zin dat (a) de onderzoeksopzet gericht is op het minimaliseren van systemische bias, en (b) de onderzoekers gelijktijdige vergelijkingen zullen uitvoeren van multivariate inflammatoire en stollingsprofielveranderingen gedurende de onmiddellijke postoperatieve tijdsperiode waarin naar verwachting inflammatoire veranderingen maximaal zullen zijn. De nieuwigheid van deze benadering is de analyse op systeemniveau van lipiden en hun op elkaar inwerkende delen; nieuwe technologie maakt een snelle kwantitatieve analyse mogelijk van meer dan 150 lipide-mediatoren op een steekproef-, tijd- en kosteneffectieve manier.