Vitamine C à haute dose chez les patients en chirurgie cardiaque

Le pontage aortocoronarien (CABG) est la procédure la plus couramment pratiquée par les chirurgiens cardiaques. Des chirurgies plus compliquées ont été rendues possibles par le développement de la circulation extracorporelle (PCB) dans les années 1930 ; Les procédures CABG ont augmenté pour culminer à plus de 500 000 en 2000, bien que le nombre ait quelque peu diminué au cours de la dernière décennie. En 2010, plus de 150 000 procédures cardiaques majeures impliquaient un PAC ; 18 008 impliquaient à la fois un remplacement valvulaire aortique et un pontage coronarien ; 2 378 impliquaient un remplacement de la valve mitrale et un pontage coronarien ; et 4 635 impliquaient une réparation de la valve mitrale et un pontage coronarien. Cette procédure est coûteuse ; en 2010, les frais hospitaliers moyens pour les CABG et les interventions valvulaires étaient de 124 404 $ et 171 270 $ avec une durée moyenne d'hospitalisation de 9 et 11 jours et un taux de mortalité à l'hôpital de 1,8 % et 3,9 %, respectivement.

La fibrillation auriculaire (FA) postopératoire est l'événement indésirable le plus courant après un PAC, survenu chez 20 à 50 % des patients ; l'incidence la plus élevée de FA survient au troisième jour postopératoire. La FA postopératoire est associée à un pronostic global plus sombre, entraînant une multiplication par 4 des accidents vasculaires cérébraux invalidants et des troubles cognitifs, un risque 3 fois supérieur de décès d'origine cardiaque et une durée d'hospitalisation accrue. Ces risques sont accrus par l'évolution de la composition de la population de patients au cours des 10 dernières années : les patients sont plus âgés et plus malades, et présentent des états pathologiques et des comorbidités plus complexes, tels qu'une maladie coronarienne (CAD) sévère, une insuffisance cardiaque congestive (CHF), la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), le diabète, les chirurgies cardiaques antérieures avec mise en place d'appareils de support mécanique et les antécédents pharmacologiques complexes. Une prévalence plus élevée de FA avec augmentation des transfusions chez les patients CPB a également été rapportée, suggérant un lien avec une augmentation de la charge plasmatique des marqueurs inflammatoires et des médiateurs des globules rouges transfusés. La réduction de la FA par divers médicaments est modérément efficace, mais implique soit un contrôle de la fréquence avec des bêta-bloquants, soit une conversion de la fréquence avec l'amiodarone après que les processus de lésions myocardiques déclenchant la FA se sont déjà produits.

La diminution de l'incidence de la FA postopératoire, et donc de la morbidité et de la mortalité des patients atteints de PAC à haut risque, pourrait être abordée de manière plus fructueuse en ciblant les processus combinés en amont d'inflammation et d'activation de la coagulation induits par l'insulte chirurgicale et l'ischémie-reperfusion associée (I /R). Au cours de la CPB, le cœur est soumis à des périodes ischémiques de durée variable. Le tissu cardiaque à ce stade est au repos électrique et ses demandes métaboliques sont donc faibles. Cependant, il y a aussi un approvisionnement sévèrement diminué en oxygène et en nutriments. Il en résulte des dommages cellulaires myocardiques lents mais directs, qui augmentent à mesure que la durée de l'ischémie augmente. Cependant, après reperfusion avec du sang oxygéné, le stress oxydatif culmine en fait en raison de l'accumulation de substrats oxydatifs et de l'épuisement cellulaire des composés réducteurs. Les dommages cardiaques liés à l'ischémie-reperfusion seront exacerbés en présence de comorbidités, telles que le diabète et la coronaropathie, qui sont des pathologies avec une importante composante de lésion des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Des niveaux élevés de ROS dans le myocarde contribuent à la fois au remodelage électrique et structurel du muscle cardiaque, entraînant le développement de la FA.

Le stress oxydatif lié à l'I/R et l'activation des ROS contribuent aux dommages cellulaires en modifiant l'ADN protéique et les phospholipides, entraînant une peroxydation lipidique et une oxydation du groupe thiol, qui à leur tour sont liées à l'induction de cascades inflammatoires. Les lipides sont d'importants métabolites à petites molécules qui jouent un rôle dans une grande variété de processus physiologiques. Le lipidome des cellules eucaryotes contient des milliers d'entités lipidiques qui régulent structurellement et chimiquement les membranes cellulaires, stockent l'énergie ou sont des précurseurs de métabolites bioactifs. Les défauts de régulation et de métabolisme des lipides sont donc des contributeurs importants à la physiopathologie de la maladie. En particulier, les eicosanoïdes sont des médiateurs lipidiques reliant les voies de coagulation et inflammatoires ; Les espèces oxydantes intracellulaires sont des médiateurs essentiels dans les voies de synthèse des eicosanoïdes. Ainsi, les analyses lipidomiques sont un nouvel outil potentiel pour l'identification des moteurs de la pathogenèse sous-jacente et de nouveaux biomarqueurs de diagnostic.

Au cours d'un PAC, le peroxyde total (TP) et l'indice de stress oxydatif ont environ doublé. Des niveaux plasmatiques post-bypass accrus de marqueurs inflammatoires tels que la protéine C-réactive (CRP) et l'activation des plaquettes et des leucocytes ont été observés au cours de la CPB. Les augmentations du stress oxydatif associées à la CPB sont corrélées à une réduction de la capacité antioxydante plasmatique totale. Ces observations sont intéressantes car un antioxydant est une molécule qui inhibe l'oxydation d'autres molécules. L'oxydation est une réaction chimique qui transfère des électrons ou de l'hydrogène d'une substance à un agent oxydant. Les réactions d'oxydation peuvent produire des radicaux libres. À leur tour, ces radicaux peuvent déclencher des réactions en chaîne. Lorsque la réaction en chaîne se produit dans une cellule, elle peut causer des dommages ou la mort de la cellule. Les antioxydants mettent fin à ces réactions en chaîne en éliminant les intermédiaires de radicaux libres et inhibent d'autres réactions d'oxydation par auto-oxydation ; par conséquent, les antioxydants sont souvent des agents réducteurs. Les chercheurs proposent que les dommages cellulaires induits par le stress oxydatif et les lésions I/R pourraient être prévenus et/ou inhibés par une supplémentation en antioxydants. Plus précisément, les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une supplémentation en vitamine C par voie intraveineuse (IV) à forte dose améliorera les ROS et donc atténuera les processus inflammatoires en amont, entraînant une réduction des événements indésirables en aval avec des liens démontrables avec les processus inflammatoires, tels que la FA. La vitamine C est un candidat thérapeutique viable car c'est un antioxydant puissant avec un excellent profil d'innocuité et une histoire émergente de réduction des marqueurs inflammatoires chez les patients gravement malades et traumatisés. Des essais dispersés ont indiqué les avantages possibles de la vitamine C dans la réduction de l'incidence de la FA post-PAC (voir Recherche documentaire). Un antioxydant tel que la vitamine C agit comme un piégeur d'espèces oxydantes intracellulaires; comme ce sont des médiateurs essentiels dans les voies de synthèse des eicosanoïdes, on s'attend à ce que la supplémentation en vitamine C diminue le potentiel thrombotique des voies médiées par les eicosanoïdes, telles que la voie de production du thromboxane (TBX). Une circulation sanguine cardiaque altérée et la formation de caillots associées à la FA contribuent à l'insuffisance cardiaque congestive et à l'accident vasculaire cérébral ; par conséquent, la réduction du potentiel thrombotique est une autre caractéristique essentielle de l'agent thérapeutique proposé.

L'étude pilote proposée décrite ci-dessous représente une avancée marquée par rapport aux essais précédemment rapportés dans la mesure où (a) la conception de l'étude est orientée vers la minimisation du biais systémique, et (b) les chercheurs effectueront des comparaisons simultanées des changements de profil inflammatoire et de coagulation multivariés au cours de l'immédiat. période post-opératoire où les changements inflammatoires sont attendus à un maximum. La nouveauté de cette approche est l'analyse au niveau du système des lipides et de leurs fractions en interaction ; La nouvelle technologie permet une analyse quantitative rapide de plus de 150 médiateurs lipidiques dans un échantillon, de manière rapide et économique.