Højdosis C-vitamin hos hjertekirurgiske patienter

Koronararterie bypass grafting (CABG) er den mest almindelige procedure, der udføres af hjertekirurger. Mere komplicerede operationer blev muliggjort af udviklingen af ​​kardiopulmonal bypass (CPB) i 1930'erne; CABG-procedurer steg til et toppunkt på over 500.000 i 2000, selvom antallet er faldet noget i det sidste årti. I 2010 involverede over 150.000 større hjerteprocedurer CABG; 18.008 involverede både udskiftning af aortaklap og CABG; 2.378 involverede mitralklapudskiftning og CABG; og 4.635 involverede mitralklapreparation og CABG. Denne procedure er dyr; i 2010 var de gennemsnitlige hospitalsudgifter for CABG og ventilprocedurer $124.404 og $171.270 med en gennemsnitlig indlæggelsestid på 9 og 11 dage og en dødsrate på hospitalet på henholdsvis 1,8% og 3,9%.

Postoperativ atrieflimren (AF) er den mest almindelige bivirkning efter CABG, som opleves hos 20-50 % af patienterne; den højeste forekomst af AF forekommer på den tredje postoperative dag. Postoperativ AF er forbundet med generelt dårligere prognose, hvilket resulterer i 4 gange stigning i invaliderende slagtilfælde og kognitiv svækkelse, 3 gange risiko for hjerterelateret død og længere indlæggelsestid. Disse risici øges af den ændrede sammensætning af patientpopulationen i løbet af de sidste 10 år: patienter er ældre og mere syge og præsenterer sig med mere komplekse sygdomstilstande og følgesygdomme, såsom svær koronararteriesygdom (CAD), kongestiv hjertesvigt (CHF), kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), diabetes, tidligere hjerteoperationer med placering af mekaniske støtteanordninger og komplekse farmakologiske historier. En højere forekomst af AF med øgede transfusioner blandt CPB-patienter er også blevet rapporteret, hvilket tyder på en sammenhæng med øget plasmabelastning af inflammatoriske markører og mediatorer fra transfunderede røde blodlegemer. Reduktion af AF med forskellige lægemidler er moderat effektiv, men involverer enten hastighedskontrol med betablokkere eller ratekonvertering med amiodaron, efter at de myokardieskadeprocesser, der initierer AF, allerede har fundet sted.

Reduktion af forekomsten af ​​postoperativ AF og dermed morbiditeten og dødeligheden af ​​højrisiko-CABG-patienter kunne nås mere frugtbart ved at målrette de opstrøms kombinerede processer af inflammation og koagulationsaktivering induceret af den kirurgiske fornærmelse og tilhørende iskæmi-reperfusion (I /R). Under CPB udsættes hjertet for iskæmiske perioder af varierende varighed. Hjertevævet hviler på det tidspunkt elektrisk, og dets metaboliske krav er derfor lave. Der er dog også en stærkt nedsat tilførsel af ilt og næringsstoffer. Dette resulterer i langsom, men direkte myokardiumcellulær skade, som øges, efterhånden som iskæmiens varighed øges. Men efter reperfusion med iltet blod topper oxidativ stress faktisk på grund af akkumulerede oxidative substrater og cellulær udtømning af reduktive forbindelser. Hjerteskader relateret til iskæmi-reperfusion vil blive forværret ved tilstedeværelse af komorbiditeter, såsom diabetes og CAD, som er patologier med en signifikant reaktiv oxygenart (ROS) skadekomponent. Høje niveauer af ROS i myokardiet bidrager til både elektrisk og strukturel ombygning af hjertemusklen, hvilket resulterer i udviklingen af ​​AF.

I/R-relateret oxidativ stress og ROS-aktivering bidrager til celleskade ved at modificere protein-DNA og fosfolipider, hvilket resulterer i lipidperoxidation og thiolgruppeoxidation, som igen er forbundet med induktion af inflammatoriske kaskader. Lipider er vigtige små molekyle metabolitter, der har roller i en lang række fysiologiske processer. Lipidomet i eukaryote celler indeholder tusindvis af lipid-enheder, der strukturelt og kemisk regulerer cellemembraner, lagrer energi eller er forløbere for bioaktive metabolitter. Fejl i lipidregulering og metabolisme er derfor væsentlige bidragydere til sygdomspatofysiologi. Især eicosanoider er lipidmediatorer, der forbinder koagulation og inflammatoriske veje; intracellulære oxidantarter er essentielle mediatorer i eicosanoiders synteseveje. Derfor er lipidomiske analyser et potentielt nyt værktøj til identifikation af drivere til underliggende patogenese og nye diagnostiske biomarkører.

Under CABG fordobles totalt peroxid (TP) og oxidativt stress-indeks. Forøgede post-bypass plasmaniveauer af inflammatoriske markører såsom C-reaktivt protein (CRP) og blodplader og leukocytaktivering er blevet observeret under CPB. Forøgelser i oxidativt stress forbundet med CPB er korreleret med en reduktion i den samlede plasma-antioxidantkapacitet. Disse observationer er af interesse, fordi en antioxidant er et molekyle, der hæmmer oxidationen af ​​andre molekyler. Oxidation er en kemisk reaktion, der overfører elektroner eller brint fra et stof til et oxidationsmiddel. Oxidationsreaktioner kan producere frie radikaler. Til gengæld kan disse radikaler starte kædereaktioner. Når kædereaktionen opstår i en celle, kan den forårsage skade eller død på cellen. Antioxidanter afslutter disse kædereaktioner ved at fjerne frie radikaler mellemprodukter og hæmmer andre oxidationsreaktioner ved auto-oxidation; derfor er antioxidanter ofte reducerende midler. Efterforskerne foreslår, at celleskader forårsaget af oxidativt stress og I/R-skade kan forhindres og/eller hæmmes af antioxidanttilskud. Specifikt antager efterforskerne, at højdosis intravenøs (IV) C-vitamintilskud vil forbedre ROS og derfor dæmpe opstrøms inflammatoriske processer, hvilket fører til en reduktion af downstream bivirkninger med påviselige forbindelser til inflammationsprocesser, såsom AF. C-vitamin er en levedygtig terapeutisk kandidat, fordi det er en kraftig antioxidant med en fremragende sikkerhedsprofil og en ny historie med at reducere inflammatoriske markører hos både kritisk syge og traumatisk sårede patienter. Spredte forsøg har indikeret mulige fordele ved C-vitamin til at reducere forekomsten af ​​post-CABG AF (se Litteratursøgning). En antioxidant, såsom C-vitamin, virker som en scavenger af intracellulære oxidantarter; da disse er essentielle mediatorer i eicosanoid-synteseveje, forventes det, at vitamin C-tilskud vil mindske det trombotiske potentiale af eicosanoid-medierede veje, såsom thromboxan (TBX)-produktionsvejen. Nedsat hjerteblodgennemstrømning og koageldannelse forbundet med AF bidrager til kongestiv hjertesvigt og slagtilfælde; derfor er reduktion af trombotisk potentiale et andet væsentligt træk for det foreslåede terapeutiske middel.

Det foreslåede pilotstudie beskrevet nedenfor repræsenterer et markant fremskridt i forhold til tidligere rapporterede forsøg, idet (a) studiedesign er rettet mod minimering af systemisk bias, og (b) efterforskerne vil udføre samtidige sammenligninger af multivariate inflammatoriske og koagulationsprofilændringer i løbet af den umiddelbare postoperativ tidsperiode, hvor inflammatoriske ændringer forventes at være maksimalt. Det nye ved denne fremgangsmåde er analyse på systemniveau af lipider og deres interagerende dele; ny teknologi giver mulighed for hurtig kvantitativ analyse af over 150 lipidmediatorer på en prøve-, tids- og omkostningseffektiv måde.