Alta Dose de Vitamina C em Pacientes de Cirurgia Cardíaca

A cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) é o procedimento mais comum realizado por cirurgiões cardíacos. Cirurgias mais complicadas foram possibilitadas pelo desenvolvimento da circulação extracorpórea (CEC) na década de 1930; Os procedimentos de CABG aumentaram para mais de 500.000 em 2000, embora os números tenham diminuído um pouco na última década. Em 2010, mais de 150.000 procedimentos cardíacos maiores envolveram CABG; 18.008 envolveram substituição da válvula aórtica e CABG; 2.378 envolviam troca valvar mitral e CRM; e 4.635 envolviam reparo da valva mitral e CRM. Este procedimento é caro; em 2010, as despesas hospitalares médias para cirurgia de revascularização miocárdica e procedimentos valvares foram de US$ 124.404 e US$ 171.270, com tempo médio de internação de 9 e 11 dias e taxa de mortalidade intra-hospitalar de 1,8% e 3,9%, respectivamente.

A fibrilação atrial (FA) pós-operatória é o evento adverso mais comum após CABG, ocorrendo em 20-50% dos pacientes; a maior incidência de FA ocorre no terceiro dia pós-operatório. A FA pós-operatória está associada a pior prognóstico geral, resultando em aumento de 4 vezes no AVC incapacitante e comprometimento cognitivo, risco de 3 vezes de morte relacionada ao coração e aumento do tempo de internação. Esses riscos são aumentados pela mudança na composição da população de pacientes nos últimos 10 anos: os pacientes são mais velhos e mais doentes e apresentam estados de doença e comorbidades mais complexas, como doença arterial coronariana (DAC) grave, insuficiência cardíaca congestiva (CHF), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), diabetes, cirurgias cardíacas anteriores com colocação de dispositivos de suporte mecânico e histórias farmacológicas complexas. Uma maior prevalência de FA com transfusões aumentadas entre pacientes com CEC também foi relatada, sugerindo uma ligação com carga plasmática aumentada de marcadores inflamatórios e mediadores de hemácias transfundidas. A redução da FA por vários medicamentos é moderadamente eficaz, mas envolve o controle da frequência com betabloqueadores ou a conversão da frequência com amiodarona após os processos de dano miocárdico que iniciam a FA já terem ocorrido.

Diminuir a incidência de FA pós-operatória e, portanto, a morbidade e mortalidade de pacientes de CABG de alto risco, poderia ser mais frutífero visando os processos combinados a montante de inflamação e ativação da coagulação induzidos pelo insulto cirúrgico e isquemia-reperfusão associada (I /R). Durante a CEC, o coração é submetido a períodos de isquemia de duração variável. O tecido cardíaco nesse ponto está eletricamente em repouso e suas demandas metabólicas são baixas. No entanto, há também uma oferta severamente diminuída de oxigênio e nutrientes. Isso resulta em dano celular do miocárdio lento, mas direto, que aumenta à medida que aumenta a duração da isquemia. No entanto, após a reperfusão com sangue oxigenado, o estresse oxidativo realmente atinge o pico devido ao acúmulo de substratos oxidativos e à depleção celular de compostos redutores. O dano cardíaco relacionado à isquemia-reperfusão será exacerbado na presença de comorbidades, como diabetes e DAC, que são patologias com componente significativo de lesão por espécies reativas de oxigênio (ERO). Níveis elevados de ROS no miocárdio contribuem para a remodelação elétrica e estrutural do músculo cardíaco, resultando no desenvolvimento de FA.

O estresse oxidativo relacionado a I/R e a ativação de ROS contribuem para o dano celular, modificando o DNA de proteínas e fosfolipídios, resultando em peroxidação lipídica e oxidação do grupo tiol, que por sua vez estão ligados à indução de cascatas inflamatórias. Os lipídios são importantes metabólitos de pequenas moléculas que desempenham papéis em uma ampla variedade de processos fisiológicos. O lipidoma das células eucarióticas contém milhares de entidades lipídicas que regulam estrutural e quimicamente as membranas celulares, armazenam energia ou são precursores de metabólitos bioativos. Defeitos na regulação lipídica e no metabolismo são, portanto, contribuintes significativos para a fisiopatologia da doença. Em particular, os eicosanóides são mediadores lipídicos que ligam a coagulação e as vias inflamatórias; espécies oxidantes intracelulares são mediadores essenciais nas vias de síntese de eicosanóides. Assim, as análises lipidômicas são uma nova ferramenta potencial para a identificação de drivers de patogênese subjacente e novos biomarcadores de diagnóstico.

Durante a cirurgia de revascularização miocárdica, o peróxido total (PT) e o índice de estresse oxidativo aproximadamente dobram. Durante a CEC, foram observados níveis plasmáticos aumentados de marcadores inflamatórios, como proteína C-reativa (PCR) e ativação de plaquetas e leucócitos pós-bypass. O aumento do estresse oxidativo associado à CEC está correlacionado com a redução da capacidade antioxidante total do plasma. Essas observações são interessantes porque um antioxidante é uma molécula que inibe a oxidação de outras moléculas. A oxidação é uma reação química que transfere elétrons ou hidrogênio de uma substância para um agente oxidante. As reações de oxidação podem produzir radicais livres. Por sua vez, esses radicais podem iniciar reações em cadeia. Quando a reação em cadeia ocorre em uma célula, pode causar danos ou morte à célula. Os antioxidantes encerram essas reações em cadeia removendo intermediários de radicais livres e inibem outras reações de oxidação por auto-oxidação; portanto, os antioxidantes são frequentemente agentes redutores. Os pesquisadores propõem que o dano celular induzido pelo estresse oxidativo e lesão I/R pode ser prevenido e/ou inibido pela suplementação com antioxidantes. Especificamente, os pesquisadores levantam a hipótese de que a suplementação intravenosa (IV) de vitamina C em altas doses melhorará as ROS e, portanto, diminuirá os processos inflamatórios a montante, levando a uma redução de eventos adversos a jusante com ligações demonstráveis ​​a processos inflamatórios, como a FA. A vitamina C é um candidato terapêutico viável porque é um poderoso antioxidante com um excelente perfil de segurança e uma história emergente de redução de marcadores inflamatórios em pacientes gravemente doentes e traumatizados. Ensaios dispersos indicaram possíveis benefícios da vitamina C na redução da incidência de FA pós-CABG (ver Pesquisa na literatura). Um antioxidante como a vitamina C atua como um eliminador de espécies oxidantes intracelulares; como esses são mediadores essenciais nas vias de síntese de eicosanóides, espera-se que a suplementação de vitamina C diminua o potencial trombótico de vias mediadas por eicosanóides, como a via de produção de tromboxano (TBX). O fluxo sanguíneo cardíaco prejudicado e a formação de coágulos associados à FA contribuem para insuficiência cardíaca congestiva e acidente vascular cerebral; portanto, a redução do potencial trombótico é outra característica essencial do agente terapêutico proposto.

O estudo piloto proposto descrito abaixo representa um avanço marcante em ensaios relatados anteriormente em que (a) o desenho do estudo é direcionado para a minimização do viés sistêmico e (b) os investigadores realizarão comparações simultâneas de alterações multivariadas do perfil inflamatório e de coagulação no período imediato período de tempo pós-operatório em que se espera que as alterações inflamatórias estejam no máximo. A novidade dessa abordagem é a análise em nível de sistema de lipídios e suas partes interativas; A nova tecnologia permite uma análise quantitativa rápida de mais de 150 mediadores lipídicos em uma amostra, tempo e custo efetivo.