Vysoké dávky vitaminu C u kardiochirurgických pacientů

Koronární arteriální bypass (CABG) je nejběžnější zákrok prováděný kardiochirurgy. Složitější operace umožnil rozvoj kardiopulmonálního bypassu (CPB) ve 30. letech 20. století; Postupy CABG vzrostly a dosáhly vrcholu na více než 500 000 v roce 2000, i když počty se v posledním desetiletí poněkud snížily. V roce 2010 zahrnovalo CABG více než 150 000 velkých srdečních výkonů; 18 008 zahrnovalo jak náhradu aortální chlopně, tak CABG; 2 378 zahrnovalo náhradu mitrální chlopně a CABG; a 4 635 se týkalo opravy mitrální chlopně a CABG. Tento postup je nákladný; v roce 2010 byly průměrné nemocniční poplatky za CABG a chlopňové procedury 124 404 USD a 171 270 USD s průměrnou délkou hospitalizace 9 a 11 dnů a úmrtností v nemocnici 1,8 % a 3,9 %.

Pooperační fibrilace síní (AF) je nejčastější nežádoucí příhodou po CABG, která se vyskytla u 20–50 % pacientů; nejvyšší výskyt FS nastává třetí pooperační den. Pooperační FS je spojena s celkově horší prognózou, což má za následek čtyřnásobné zvýšení invalidizující cévní mozkové příhody a kognitivní poruchy, trojnásobné riziko úmrtí související se srdcem a prodloužení doby hospitalizace. Tato rizika zvyšuje měnící se složení populace pacientů za posledních 10 let: pacienti jsou starší a nemocnější a mají složitější chorobné stavy a přidružená onemocnění, jako je těžké onemocnění koronárních tepen (CAD), městnavé srdeční selhání (CHF), chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), diabetes, předchozí srdeční operace s umístěním mechanického podpůrného zařízení a komplexní farmakologická historie. Byla také hlášena vyšší prevalence FS se zvýšenými transfuzemi mezi pacienty s CPB, což naznačuje souvislost se zvýšenou plazmatickou zátěží zánětlivých markerů a mediátorů z transfundovaných červených krvinek. Redukce FS různými léky je středně účinná, ale zahrnuje buď kontrolu frekvence pomocí betablokátorů, nebo konverzi frekvence pomocí amiodaronu poté, co již nastaly procesy poškození myokardu spouštějící FS.

Snížení výskytu pooperační FS, a tím i morbidity a mortality vysoce rizikových pacientů s CABG, by bylo možné účinněji dosáhnout zacílením na kombinované procesy zánětu a koagulace vyvolané chirurgickým poškozením a související ischemickou reperfuzí (I /R). Během CPB je srdce vystaveno ischemickým obdobím různého trvání. Srdeční tkáň v tomto bodě elektricky odpočívá a její metabolické nároky jsou proto nízké. Existuje však také výrazně snížený přísun kyslíku a živin. To má za následek pomalé, ale přímé buněčné poškození myokardu, které se zvyšuje s prodlužujícím se trváním ischemie. Po reperfuzi okysličenou krví však oxidační stres skutečně vrcholí v důsledku nahromaděných oxidačních substrátů a buněčné deplece redukčních sloučenin. Srdeční poškození související s ischemií-reperfuzí se zhorší v přítomnosti přidružených onemocnění, jako je diabetes a CAD, což jsou patologické stavy s významnou složkou poškození reaktivních forem kyslíku (ROS). Vysoké hladiny ROS v myokardu přispívají k elektrické i strukturální remodelaci srdečního svalu, což vede k rozvoji FS.

Oxidační stres související s I/R a aktivace ROS přispívají k poškození buněk modifikací proteinové DNA a fosfolipidů, což vede k peroxidaci lipidů a oxidaci thiolových skupin, které jsou zase spojeny s indukcí zánětlivých kaskád. Lipidy jsou důležité metabolity s malými molekulami, které hrají roli v široké škále fyziologických procesů. Lipidom eukaryotických buněk obsahuje tisíce lipidových entit, které strukturálně a chemicky regulují buněčné membrány, ukládají energii nebo jsou prekurzory bioaktivních metabolitů. Poruchy regulace a metabolismu lipidů proto významně přispívají k patofyziologii onemocnění. Eikosanoidy jsou zejména lipidové mediátory spojující koagulační a zánětlivé cesty; intracelulární oxidanty jsou základními mediátory v drahách syntézy eikosanoidů. Tudíž lipidomické analýzy jsou potenciálním novým nástrojem pro identifikaci řidičů základní patogeneze a nových diagnostických biomarkerů.

Během CABG se celkový peroxid (TP) a index oxidačního stresu přibližně zdvojnásobí. Během CPB byly pozorovány zvýšené plazmatické hladiny zánětlivých markerů, jako je C-reaktivní protein (CRP) a aktivace krevních destiček a leukocytů. Zvýšení oxidačního stresu spojeného s CPB koreluje se snížením celkové antioxidační kapacity plazmy. Tato pozorování jsou zajímavá, protože antioxidant je molekula, která inhibuje oxidaci jiných molekul. Oxidace je chemická reakce, která přenáší elektrony nebo vodík z látky na oxidační činidlo. Oxidační reakce mohou produkovat volné radikály. Tyto radikály zase mohou spustit řetězové reakce. Když dojde k řetězové reakci v buňce, může způsobit poškození nebo smrt buňky. Antioxidanty ukončují tyto řetězové reakce odstraněním meziproduktů volných radikálů a inhibují další oxidační reakce autooxidací; proto jsou antioxidanty často redukčními činidly. Výzkumníci navrhují, že poškození buněk vyvolané oxidačním stresem a poškozením I/R by mohlo být zabráněno a/nebo inhibováno suplementací antioxidantů. Konkrétně výzkumníci předpokládají, že suplementace vysokými dávkami intravenózního (IV) vitaminu C zlepší ROS, a tudíž ztlumí upstream zánětlivé procesy, což povede ke snížení downstream nežádoucích účinků s prokazatelnou vazbou na zánětlivé procesy, jako je AF. Vitamin C je životaschopným terapeutickým kandidátem, protože je to silný antioxidant s vynikajícím bezpečnostním profilem a nově vznikající historií snižování zánětlivých markerů jak u kriticky nemocných, tak u traumaticky zraněných pacientů. Rozptýlené studie ukázaly možné přínosy vitaminu C při snižování výskytu post-CABG AF (viz vyhledávání v literatuře). Antioxidant, jako je vitamín C, působí jako lapač intracelulárních oxidačních druhů; protože se jedná o zásadní mediátory v drahách syntézy eikosanoidů, očekává se, že suplementace vitaminem C sníží trombotický potenciál eikosanoidů zprostředkovaných drah, jako je cesta produkce tromboxanu (TBX). Zhoršený průtok krve srdcem a tvorba sraženin související s AF přispívá k městnavému srdečnímu selhání a mrtvici; proto je snížení trombotického potenciálu dalším podstatným rysem navrhovaného terapeutického činidla.

Navrhovaná pilotní studie popsaná níže představuje výrazný pokrok oproti dříve hlášeným studiím v tom, že (a) design studie je zaměřen na minimalizaci systémového zkreslení a (b) výzkumníci budou provádět simultánní srovnání multivariačních změn zánětlivého a koagulačního profilu během okamžitého pooperační období, kdy se očekává, že zánětlivé změny budou na maximu. Novinkou tohoto přístupu je systémová analýza lipidů a jejich interagujících skupin; nová technologie umožňuje rychlou kvantitativní analýzu více než 150 lipidových mediátorů ve vzorku, časově a nákladově efektivním způsobem.