Vitamina C ad alto dosaggio nei pazienti cardiochirurgici

Il bypass coronarico (CABG) è la procedura più comune eseguita dai cardiochirurghi. Interventi chirurgici più complicati furono resi possibili dallo sviluppo del bypass cardiopolmonare (CPB) negli anni '30; Le procedure CABG sono aumentate fino a raggiungere un picco di oltre 500.000 nel 2000, sebbene i numeri siano leggermente diminuiti nell'ultimo decennio. Nel 2010 oltre 150.000 procedure cardiache maggiori hanno coinvolto CABG; 18.008 riguardavano sia la sostituzione della valvola aortica che il CABG; 2.378 riguardavano la sostituzione della valvola mitrale e il CABG; e 4.635 riguardavano la riparazione della valvola mitrale e il CABG. Questa procedura è costosa; nel 2010 le spese ospedaliere medie per CABG e procedure valvolari erano di $ 124.404 e $ 171.270 con una durata media della degenza ospedaliera di 9 e 11 giorni e un tasso di mortalità in ospedale rispettivamente dell'1,8% e del 3,9%.

La fibrillazione atriale (FA) post-operatoria è l'evento avverso più comune dopo il CABG, riscontrato nel 20-50% dei pazienti; la più alta incidenza di FA si verifica entro la terza giornata post-operatoria. La FA post-operatoria è associata a una prognosi complessivamente peggiore, con conseguente aumento di 4 volte dell'ictus invalidante e del deterioramento cognitivo, rischio di 3 volte di morte per cause cardiache e aumento della durata della degenza ospedaliera. Questi rischi sono aumentati dal cambiamento della composizione della popolazione di pazienti negli ultimi 10 anni: i pazienti sono più anziani e più malati e presentano stati patologici e comorbilità più complessi, come grave malattia coronarica (CAD), insufficienza cardiaca congestizia (CHF), broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), diabete, precedenti interventi chirurgici cardiaci con posizionamento di dispositivi di supporto meccanico e storie farmacologiche complesse. È stata anche segnalata una maggiore prevalenza di FA con aumento delle trasfusioni tra i pazienti con CPB, suggerendo un legame con l'aumento del carico plasmatico di marcatori e mediatori infiammatori dai globuli rossi trasfusi. La riduzione della FA da parte di vari farmaci è moderatamente efficace, ma implica il controllo della frequenza con i beta-bloccanti o la conversione della frequenza con l'amiodarone dopo che si sono già verificati i processi di danno miocardico che danno inizio alla FA.

La riduzione dell'incidenza della FA post-operatoria, e quindi della morbilità e mortalità dei pazienti con CABG ad alto rischio, potrebbe essere affrontata in modo più fruttuoso prendendo di mira i processi combinati a monte dell'infiammazione e dell'attivazione della coagulazione indotti dall'insulto chirurgico e dall'ischemia-riperfusione associata (I /R). Durante il CPB, il cuore è soggetto a periodi ischemici di durata variabile. Il tessuto cardiaco a quel punto è elettricamente a riposo e le sue richieste metaboliche sono di conseguenza basse. Tuttavia, c'è anche un apporto gravemente ridotto di ossigeno e sostanze nutritive. Ciò si traduce in un danno cellulare del miocardio lento ma diretto, che aumenta con l'aumentare della durata dell'ischemia. Tuttavia, dopo la riperfusione con sangue ossigenato, lo stress ossidativo raggiunge effettivamente il picco a causa dei substrati ossidativi accumulati e dell'esaurimento cellulare dei composti riduttivi. Il danno cardiaco correlato all'ischemia-riperfusione sarà esacerbato in presenza di comorbilità, come diabete e CAD, che sono patologie con una significativa componente di danno da specie reattive dell'ossigeno (ROS). Alti livelli di ROS nel miocardio contribuiscono al rimodellamento sia elettrico che strutturale del muscolo cardiaco, con conseguente sviluppo della FA.

Lo stress ossidativo correlato a I/R e l'attivazione dei ROS contribuiscono al danno cellulare modificando il DNA proteico e i fosfolipidi, con conseguente perossidazione lipidica e ossidazione del gruppo tiolico, che a loro volta sono collegate all'induzione di cascate infiammatorie. I lipidi sono importanti metaboliti di piccole molecole che hanno ruoli in un'ampia varietà di processi fisiologici. Il lipidoma delle cellule eucariotiche contiene migliaia di entità lipidiche che regolano strutturalmente e chimicamente le membrane cellulari, immagazzinano energia o sono precursori di metaboliti bioattivi. I difetti nella regolazione e nel metabolismo dei lipidi contribuiscono quindi in modo significativo alla fisiopatologia della malattia. In particolare, gli eicosanoidi sono mediatori lipidici che collegano le vie della coagulazione e dell'infiammazione; le specie ossidanti intracellulari sono mediatori essenziali nelle vie di sintesi degli eicosanoidi. Pertanto le analisi lipidomiche sono un potenziale nuovo strumento per l'identificazione dei driver della patogenesi sottostante e di nuovi biomarcatori diagnostici.

Durante il CABG, il perossido totale (TP) e l'indice di stress ossidativo sono circa il doppio. Durante il CPB sono stati osservati livelli plasmatici aumentati post-bypass di marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva (CRP) e le piastrine e l'attivazione dei leucociti. L'aumento dello stress ossidativo associato al CPB è correlato a una riduzione della capacità antiossidante plasmatica totale. Queste osservazioni sono interessanti perché un antiossidante è una molecola che inibisce l'ossidazione di altre molecole. L'ossidazione è una reazione chimica che trasferisce elettroni o idrogeno da una sostanza a un agente ossidante. Le reazioni di ossidazione possono produrre radicali liberi. A loro volta, questi radicali possono avviare reazioni a catena. Quando la reazione a catena si verifica in una cellula, può causare danni o morte alla cellula. Gli antiossidanti terminano queste reazioni a catena rimuovendo gli intermedi dei radicali liberi e inibiscono altre reazioni di ossidazione mediante autossidazione; quindi gli antiossidanti sono spesso agenti riducenti. I ricercatori propongono che il danno cellulare indotto dallo stress ossidativo e dal danno I/R potrebbe essere prevenuto e/o inibito dall'integrazione di antiossidanti. In particolare, i ricercatori ipotizzano che l'integrazione di vitamina C per via endovenosa (IV) ad alte dosi migliorerà i ROS e quindi smorzerà i processi infiammatori a monte, portando a una riduzione degli eventi avversi a valle con collegamenti dimostrabili ai processi infiammatori, come la FA. La vitamina C è un valido candidato terapeutico perché è un potente antiossidante con un eccellente profilo di sicurezza e una storia emergente di riduzione dei marcatori infiammatori sia nei pazienti gravemente malati che traumatizzati. Studi sparsi hanno indicato possibili benefici della vitamina C nel ridurre l'incidenza della FA post-CABG (vedi ricerca bibliografica). Un antiossidante come la vitamina C agisce come scavenger di specie ossidanti intracellulari; poiché questi sono mediatori essenziali nelle vie di sintesi degli eicosanoidi, si prevede che l'integrazione di vitamina C riduca il potenziale trombotico delle vie mediate dagli eicosanoidi, come la via di produzione del trombossano (TBX). Il flusso sanguigno cardiaco alterato e la formazione di coaguli associati alla FA contribuiscono all'insufficienza cardiaca congestizia e all'ictus; pertanto la riduzione del potenziale trombotico è un'altra caratteristica essenziale per l'agente terapeutico proposto.

Lo studio pilota proposto descritto di seguito rappresenta un notevole progresso rispetto agli studi precedentemente riportati in quanto (a) il disegno dello studio è diretto alla minimizzazione del bias sistemico e (b) i ricercatori eseguiranno confronti simultanei di cambiamenti multivariati del profilo infiammatorio e della coagulazione nell'immediato periodo di tempo post-operatorio in cui si prevede che i cambiamenti infiammatori siano al massimo. La novità di questo approccio è l'analisi a livello di sistema dei lipidi e delle loro frazioni interagenti; la nuova tecnologia consente una rapida analisi quantitativa di oltre 150 mediatori lipidici in un campione, tempo e modo conveniente.