Wysokie dawki witaminy C u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych

Pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) jest najczęściej wykonywaną procedurą wykonywaną przez kardiochirurgów. Bardziej skomplikowane operacje były możliwe dzięki rozwojowi krążenia pozaustrojowego (CPB) w latach trzydziestych XX wieku; Procedury CABG wzrosły do ​​​​szczytu ponad 500 000 w 2000 r., Chociaż liczba ta nieco spadła w ostatniej dekadzie. W 2010 r. wykonano ponad 150 000 poważnych zabiegów kardiologicznych związanych z CABG; 18 008 dotyczyło zarówno wymiany zastawki aortalnej, jak i CABG; 2378 dotyczyło wymiany zastawki mitralnej i CABG; a 4635 dotyczyło naprawy zastawki mitralnej i CABG. Ta procedura jest kosztowna; w 2010 r. średnie opłaty szpitalne za CABG i zabiegi zastawkowe wyniosły 124 404 USD i 171 270 USD przy średniej długości pobytu w szpitalu wynoszącej 9 i 11 dni oraz śmiertelności wewnątrzszpitalnej odpowiednio 1,8% i 3,9%.

Pooperacyjne migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszym zdarzeniem niepożądanym po CABG, występującym u 20-50% pacjentów; największa częstość występowania AF występuje w trzeciej dobie po operacji. Pooperacyjne migotanie przedsionków wiąże się z ogólnie gorszym rokowaniem, co skutkuje 4-krotnym wzrostem udaru powodującego niepełnosprawność i upośledzeniem funkcji poznawczych, 3-krotnym ryzykiem zgonu z przyczyn kardiologicznych i dłuższym pobytem w szpitalu. Ryzyko to zwiększa się ze względu na zmieniający się skład populacji pacjentów w ciągu ostatnich 10 lat: pacjenci są starsi i bardziej chorzy oraz cierpią na bardziej złożone stany chorobowe i choroby współistniejące, takie jak ciężka choroba wieńcowa (CAD), zastoinowa niewydolność serca (CHF), przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), cukrzycą, wcześniejszymi operacjami kardiochirurgicznymi z umieszczeniem mechanicznego urządzenia wspomagającego i złożoną historią farmakologiczną. Zgłaszano również częstsze występowanie AF ze zwiększoną liczbą transfuzji wśród pacjentów z CPB, co sugeruje związek ze zwiększonym obciążeniem osocza markerami stanu zapalnego i mediatorami z przetoczonych krwinek czerwonych. Redukcja częstości AF za pomocą różnych leków jest umiarkowanie skuteczna, ale obejmuje albo kontrolę częstości rytmu za pomocą beta-adrenolityków, albo konwersję częstości rytmu za pomocą amiodaronu po wystąpieniu procesów uszkodzenia mięśnia sercowego inicjujących AF.

Zmniejszenie częstości występowania pooperacyjnego AF, a tym samym chorobowości i śmiertelności pacjentów po CABG z grupy wysokiego ryzyka, można skuteczniej osiągnąć poprzez ukierunkowanie połączonych procesów zapalnych i aktywacji krzepnięcia indukowanych urazem chirurgicznym i związanym z nim niedokrwieniem-reperfuzją (I. /R). Podczas CPB serce poddawane jest okresom niedokrwienia o różnym czasie trwania. Tkanka sercowa w tym momencie odpoczywa elektrycznie, a jej zapotrzebowanie metaboliczne jest odpowiednio niskie. Jednak występuje również poważnie zmniejszona podaż tlenu i składników odżywczych. Powoduje to powolne, ale bezpośrednie uszkodzenie komórek mięśnia sercowego, które zwiększa się wraz ze wzrostem czasu trwania niedokrwienia. Jednak po reperfuzji z natlenioną krwią stres oksydacyjny faktycznie osiąga szczyt z powodu nagromadzonych substratów oksydacyjnych i wyczerpania komórkowego związków redukujących. Uszkodzenie serca związane z niedokrwieniem-reperfuzją będzie się nasilać w przypadku współistniejących chorób, takich jak cukrzyca i CAD, które są patologiami z istotnym komponentem uszkodzenia reaktywnych form tlenu (ROS). Wysokie poziomy RFT w mięśniu sercowym przyczyniają się zarówno do elektrycznej, jak i strukturalnej przebudowy mięśnia sercowego, co prowadzi do rozwoju AF.

Stres oksydacyjny związany z I / R i aktywacja ROS przyczyniają się do uszkodzenia komórek poprzez modyfikację DNA białka i fosfolipidów, powodując peroksydację lipidów i utlenianie grup tiolowych, które z kolei są powiązane z indukcją kaskad zapalnych. Lipidy są ważnymi metabolitami drobnocząsteczkowymi, które odgrywają rolę w wielu różnych procesach fizjologicznych. Lipidom komórek eukariotycznych zawiera tysiące jednostek lipidowych, które strukturalnie i chemicznie regulują błony komórkowe, magazynują energię lub są prekursorami bioaktywnych metabolitów. Wady w regulacji lipidów i metabolizmie są zatem istotnymi czynnikami przyczyniającymi się do patofizjologii choroby. W szczególności eikozanoidy są mediatorami lipidowymi łączącymi szlaki krzepnięcia i stanu zapalnego; wewnątrzkomórkowe utleniacze są niezbędnymi mediatorami w szlakach syntezy eikozanoidów. Zatem analizy lipidomiczne są potencjalnym nowym narzędziem do identyfikacji czynników leżących u podstaw patogenezy i nowych biomarkerów diagnostycznych.

Podczas CABG całkowity nadtlenek (TP) i wskaźnik stresu oksydacyjnego w przybliżeniu się podwajają. Podczas CPB obserwowano zwiększone poziomy markerów stanu zapalnego w osoczu po wykonaniu bajpasu, takich jak białko C-reaktywne (CRP) oraz płytki krwi i aktywacja leukocytów. Wzrost stresu oksydacyjnego związany z CPB jest skorelowany ze zmniejszeniem całkowitej zdolności antyoksydacyjnej osocza. Te obserwacje są interesujące, ponieważ przeciwutleniacz jest cząsteczką, która hamuje utlenianie innych cząsteczek. Utlenianie to reakcja chemiczna, która przenosi elektrony lub wodór z substancji do środka utleniającego. Reakcje utleniania mogą wytwarzać wolne rodniki. Z kolei te rodniki mogą inicjować reakcje łańcuchowe. Kiedy reakcja łańcuchowa zachodzi w komórce, może spowodować uszkodzenie lub śmierć komórki. Przeciwutleniacze kończą te reakcje łańcuchowe, usuwając wolne rodniki pośrednie i hamują inne reakcje utleniania poprzez autoutlenianie; stąd przeciwutleniacze są często środkami redukującymi. Badacze sugerują, że uszkodzeniu komórek wywołanemu stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem I/R można zapobiegać i/lub hamować poprzez suplementację przeciwutleniaczami. W szczególności badacze stawiają hipotezę, że dożylna suplementacja witaminy C w dużych dawkach złagodzi ROS, a tym samym stłumi procesy zapalne, prowadząc do zmniejszenia późniejszych zdarzeń niepożądanych z możliwymi do wykazania powiązaniami z procesami zapalnymi, takimi jak AF. Witamina C jest realnym kandydatem terapeutycznym, ponieważ jest silnym przeciwutleniaczem o doskonałym profilu bezpieczeństwa i pojawiającej się historii zmniejszania markerów stanu zapalnego zarówno u pacjentów w stanie krytycznym, jak iu pacjentów po urazach. Rozproszone badania wykazały możliwe korzyści witaminy C w zmniejszaniu częstości AF po CABG (patrz wyszukiwanie literatury). Przeciwutleniacz, taki jak witamina C, działa jako zmiatacz wewnątrzkomórkowych rodzajów utleniaczy; ponieważ są one niezbędnymi mediatorami w szlakach syntezy eikozanoidów, oczekuje się, że suplementacja witaminą C zmniejszy potencjał zakrzepowy szlaków, w których pośredniczą eikozanoidy, takich jak szlak wytwarzania tromboksanu (TBX). Upośledzony przepływ krwi w sercu i powstawanie skrzepów związane z AF przyczyniają się do zastoinowej niewydolności serca i udaru mózgu; dlatego też zmniejszenie potencjału zakrzepowego jest kolejną zasadniczą cechą proponowanego środka terapeutycznego.

Proponowane badanie pilotażowe opisane poniżej stanowi wyraźny postęp w stosunku do wcześniej zgłoszonych badań, ponieważ (a) projekt badania jest ukierunkowany na minimalizację błędu ogólnoustrojowego oraz (b) badacze przeprowadzą jednoczesne porównania wieloczynnikowych zmian profilu zapalnego i krzepnięcia w ciągu natychmiastowego okres pooperacyjny, w którym spodziewane jest maksymalne nasilenie zmian zapalnych. Nowością tego podejścia jest analiza lipidów i ich oddziałujących cząsteczek na poziomie systemowym; nowa technologia pozwala na szybką analizę ilościową ponad 150 mediatorów lipidowych w sposób oszczędny pod względem czasu i kosztów.