Hochdosiertes Vitamin C bei herzchirurgischen Patienten

Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) ist der häufigste Eingriff, der von Herzchirurgen durchgeführt wird. Kompliziertere Operationen wurden durch die Entwicklung des kardiopulmonalen Bypass (CPB) in den 1930er Jahren ermöglicht; Die Zahl der CABG-Verfahren stieg im Jahr 2000 auf über 500.000, obwohl die Zahlen in den letzten zehn Jahren etwas zurückgegangen sind. Im Jahr 2010 waren über 150.000 größere kardiale Eingriffe mit CABG verbunden; 18.008 betrafen sowohl einen Aortenklappenersatz als auch CABG; 2.378 betrafen Mitralklappenersatz und CABG; und 4.635 betrafen eine Mitralklappenreparatur und CABG. Dieses Verfahren ist kostspielig; 2010 beliefen sich die durchschnittlichen Krankenhausgebühren für CABG- und Herzklappeneingriffe auf 124.404 USD bzw. 171.270 USD bei einer durchschnittlichen Krankenhausaufenthaltsdauer von 9 bzw. 11 Tagen und einer Sterblichkeitsrate im Krankenhaus von 1,8 % bzw. 3,9 %.

Postoperatives Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste Nebenwirkung nach CABG, die bei 20-50 % der Patienten auftritt; die höchste Inzidenz von Vorhofflimmern tritt am dritten postoperativen Tag auf. Postoperatives Vorhofflimmern ist mit einer insgesamt schlechteren Prognose verbunden, was zu einer 4-fachen Zunahme von Schlaganfällen und kognitiven Beeinträchtigungen, einem 3-fachen Risiko für kardialen Tod und einer längeren Krankenhausverweildauer führt. Diese Risiken werden durch die veränderte Zusammensetzung der Patientenpopulation in den letzten 10 Jahren erhöht: Patienten werden älter und kränker und weisen komplexere Krankheitsbilder und Komorbiditäten auf, wie z. B. schwere koronare Herzkrankheit (KHK), dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Diabetes, frühere Herzoperationen mit Platzierung mechanischer Stützvorrichtungen und komplexe pharmakologische Anamnese. Eine höhere Prävalenz von Vorhofflimmern mit vermehrten Transfusionen bei CPB-Patienten wurde ebenfalls berichtet, was auf einen Zusammenhang mit einer erhöhten Plasmabelastung von Entzündungsmarkern und Mediatoren aus transfundierten Erythrozyten hindeutet. Die Reduktion des Vorhofflimmerns durch verschiedene Medikamente ist mäßig wirksam, beinhaltet aber entweder eine Frequenzkontrolle mit Betablockern oder eine Frequenzkonversion mit Amiodaron, nachdem die myokardialen Schädigungsprozesse, die das Vorhofflimmern auslösen, bereits eingetreten sind.

Die Verringerung der Inzidenz von postoperativem Vorhofflimmern und damit der Morbidität und Mortalität von Hochrisiko-CABG-Patienten könnte erfolgreicher angegangen werden, indem man auf die vorgelagerten kombinierten Prozesse der Entzündung und Gerinnungsaktivierung abzielt, die durch das chirurgische Insult und die damit verbundene Ischämie-Reperfusion induziert werden (I /R). Während CPB wird das Herz ischämischen Perioden unterschiedlicher Dauer ausgesetzt. Das Herzgewebe befindet sich zu diesem Zeitpunkt in elektrischer Ruhe und seine metabolischen Anforderungen sind entsprechend gering. Allerdings kommt es auch zu einer stark verminderten Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen. Dies führt zu einer langsamen, aber direkten Zellschädigung des Myokards, die mit zunehmender Ischämiedauer zunimmt. Nach der Reperfusion mit sauerstoffangereichertem Blut erreicht der oxidative Stress jedoch aufgrund der angesammelten oxidativen Substrate und der zellulären Verarmung an reduktiven Verbindungen tatsächlich einen Höhepunkt. Herzschäden im Zusammenhang mit Ischämie-Reperfusion werden in Gegenwart von Komorbiditäten wie Diabetes und KHK verschlimmert, bei denen es sich um Pathologien mit einer signifikanten Verletzungskomponente durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) handelt. Hohe ROS-Spiegel im Myokard tragen sowohl zur elektrischen als auch zur strukturellen Umgestaltung des Herzmuskels bei, was zur Entwicklung von Vorhofflimmern führt.

I/R-bedingter oxidativer Stress und ROS-Aktivierung tragen zur Zellschädigung bei, indem sie Protein-DNA und Phospholipide modifizieren, was zu Lipidperoxidation und Thiolgruppenoxidation führt, die wiederum mit der Induktion von Entzündungskaskaden verbunden sind. Lipide sind wichtige niedermolekulare Metaboliten, die in einer Vielzahl von physiologischen Prozessen eine Rolle spielen. Das Lipidom eukaryotischer Zellen enthält Tausende von Lipideinheiten, die Zellmembranen strukturell und chemisch regulieren, Energie speichern oder Vorläufer bioaktiver Metaboliten sind. Defekte in der Lipidregulation und im Metabolismus tragen daher wesentlich zur Pathophysiologie der Krankheit bei. Eicosanoide sind insbesondere Lipidmediatoren, die Gerinnungs- und Entzündungswege verbinden; intrazelluläre Oxidans-Spezies sind essentielle Mediatoren in Eicosanoiden-Synthesewegen. Somit sind lipidomische Analysen ein potenzielles neuartiges Werkzeug zur Identifizierung von Treibern der zugrunde liegenden Pathogenese und neuer diagnostischer Biomarker.

Während CABG verdoppeln sich Gesamtperoxid (TP) und oxidativer Stressindex etwa. Erhöhte Post-Bypass-Plasmaspiegel von Entzündungsmarkern wie C-reaktivem Protein (CRP) und Blutplättchen und Leukozytenaktivierung wurden während CPB beobachtet. Erhöhungen des oxidativen Stresses im Zusammenhang mit CPB korrelieren mit einer Verringerung der antioxidativen Gesamtkapazität des Plasmas. Diese Beobachtungen sind von Interesse, da ein Antioxidans ein Molekül ist, das die Oxidation anderer Moleküle hemmt. Oxidation ist eine chemische Reaktion, bei der Elektronen oder Wasserstoff von einer Substanz auf ein Oxidationsmittel übertragen werden. Oxidationsreaktionen können freie Radikale erzeugen. Diese Radikale wiederum können Kettenreaktionen auslösen. Wenn die Kettenreaktion in einer Zelle auftritt, kann sie die Zelle schädigen oder töten. Antioxidantien beenden diese Kettenreaktionen, indem sie Zwischenprodukte freier Radikale entfernen, und hemmen andere Oxidationsreaktionen durch Autooxidation; daher sind Antioxidantien oft Reduktionsmittel. Die Forscher schlagen vor, dass Zellschäden, die durch oxidativen Stress und I/R-Verletzungen induziert werden, durch eine Supplementierung mit Antioxidantien verhindert und/oder gehemmt werden könnten. Insbesondere stellen die Forscher die Hypothese auf, dass eine hochdosierte intravenöse (IV) Vitamin-C-Supplementierung ROS verbessern und daher vorgelagerte Entzündungsprozesse dämpfen wird, was zu einer Verringerung nachgelagerter unerwünschter Ereignisse mit nachweisbaren Verbindungen zu Entzündungsprozessen wie VHF führt. Vitamin C ist ein praktikabler therapeutischer Kandidat, da es ein starkes Antioxidans mit einem ausgezeichneten Sicherheitsprofil und einer aufkommenden Geschichte der Reduzierung von Entzündungsmarkern sowohl bei kritisch kranken als auch bei traumatisch verletzten Patienten ist. Verstreute Studien haben auf mögliche Vorteile von Vitamin C bei der Verringerung der Inzidenz von VHF nach CABG hingewiesen (siehe Literatursuche). Ein Antioxidans wie Vitamin C wirkt als Fänger von intrazellulären Oxidansspezies; Da dies essentielle Mediatoren in Eicosanoiden-Synthesewegen sind, wird erwartet, dass eine Vitamin-C-Ergänzung das thrombotische Potenzial von Eicosanoid-vermittelten Wegen, wie dem Thromboxan (TBX)-Produktionsweg, verringern würde. Ein beeinträchtigter kardialer Blutfluss und Gerinnselbildung im Zusammenhang mit Vorhofflimmern tragen zu dekompensierter Herzinsuffizienz und Schlaganfall bei; daher ist die Verringerung des thrombotischen Potentials ein weiteres wesentliches Merkmal für das vorgeschlagene therapeutische Mittel.

Die unten beschriebene vorgeschlagene Pilotstudie stellt einen deutlichen Fortschritt gegenüber zuvor berichteten Studien dar, da (a) das Studiendesign auf die Minimierung systemischer Verzerrungen abzielt und (b) die Prüfärzte simultane Vergleiche von multivariaten Änderungen des Entzündungs- und Gerinnungsprofils über die unmittelbare Zeit durchführen postoperativer Zeitraum, in dem maximal entzündliche Veränderungen zu erwarten sind. Das Neue an diesem Ansatz ist die Analyse von Lipiden und ihren interagierenden Einheiten auf Systemebene; Die neue Technologie ermöglicht eine schnelle quantitative Analyse von über 150 Lipidmediatoren auf proben-, zeit- und kosteneffiziente Weise.