Høydose C-vitamin hos hjertekirurgiske pasienter

Koronar bypass grafting (CABG) er den vanligste prosedyren utført av hjertekirurger. Mer kompliserte operasjoner ble muliggjort av utviklingen av kardiopulmonal bypass (CPB) på 1930-tallet; CABG-prosedyrer økte til en topp på over 500 000 i 2000, selv om antallet har gått noe ned det siste tiåret. I 2010 involverte over 150 000 store hjerteprosedyrer CABG; 18 008 involverte både utskifting av aortaklaff og CABG; 2378 involverte mitralklaffeutskifting og CABG; og 4635 involverte mitralklaffreparasjon og CABG. Denne prosedyren er kostbar; i 2010 var gjennomsnittlig sykehusavgift for CABG og ventilprosedyrer $124.404 og $171.270 med en gjennomsnittlig lengde på sykehusopphold på 9 og 11 dager og en dødsrate på sykehus på henholdsvis 1,8 % og 3,9 %.

Postoperativ atrieflimmer (AF) er den vanligste bivirkningen etter CABG, opplevd hos 20-50 % av pasientene; den høyeste forekomsten av AF forekommer den tredje postoperative dagen. Postoperativ AF er assosiert med generelt dårligere prognose som resulterer i 4 ganger økning i invalidiserende hjerneslag og kognitiv svikt, 3 ganger risiko for hjerterelatert død og økt lengde på sykehusopphold. Disse risikoene økes av den endrede sammensetningen av pasientpopulasjonen i løpet av de siste 10 årene: pasienter er eldre og sykere, og har mer komplekse sykdomstilstander og komorbiditeter, som alvorlig koronararteriesykdom (CAD), kongestiv hjertesvikt (CHF), kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), diabetes, tidligere hjerteoperasjoner med plassering av mekanisk støtteapparat og komplekse farmakologiske historier. En høyere forekomst av AF med økte transfusjoner blant CPB-pasienter er også rapportert, noe som tyder på en sammenheng med økt plasmabelastning av inflammatoriske markører og mediatorer fra transfuserte røde blodlegemer. Reduksjon av AF med ulike medikamenter er moderat effektivt, men involverer enten hastighetskontroll med betablokkere eller ratekonvertering med amiodaron etter at myokardskadeprosessene som initierer AF allerede har funnet sted.

Å redusere forekomsten av postoperativ AF, og derav sykelighet og dødelighet hos høyrisiko-CABG-pasienter, kan tilnærmes mer fruktbart ved å målrette oppstrøms kombinerte prosesser med betennelse og koagulasjonsaktivering indusert av den kirurgiske fornærmelsen og tilhørende iskemi-reperfusjon (I /R). Under CPB utsettes hjertet for iskemiske perioder av varierende varighet. Hjertevevet på det tidspunktet hviler elektrisk og dets metabolske krav er følgelig lave. Imidlertid er det også en sterkt redusert tilførsel av oksygen og næringsstoffer. Dette resulterer i langsom, men direkte cellulær skade på myokard, som øker ettersom iskemivarigheten øker. Etter reperfusjon med oksygenert blod, topper imidlertid oksidativt stress seg på grunn av akkumulerte oksidative substrater og cellulær utarming av reduktive forbindelser. Hjerteskade relatert til iskemi-reperfusjon vil forverres ved tilstedeværelse av komorbiditeter, som diabetes og CAD, som er patologier med en betydelig skadekomponent for reaktive oksygenarter (ROS). Høye nivåer av ROS i myokard bidrar til både elektrisk og strukturell ombygging av hjertemuskelen, noe som resulterer i utvikling av AF.

I/R-relatert oksidativt stress og ROS-aktivering bidrar til celleskade ved å modifisere protein-DNA og fosfolipider, noe som resulterer i lipidperoksidasjon og tiolgruppeoksidasjon, som igjen er knyttet til induksjon av inflammatoriske kaskader. Lipider er viktige småmolekylære metabolitter som har roller i en lang rekke fysiologiske prosesser. Lipidomet til eukaryote celler inneholder tusenvis av lipidenheter som strukturelt og kjemisk regulerer cellemembraner, lagrer energi eller er forløpere til bioaktive metabolitter. Defekter i lipidregulering og metabolisme er derfor betydelige bidragsytere til sykdomspatofysiologi. Spesielt er eikosanoider lipidmediatorer som forbinder koagulasjon og inflammatoriske veier; intracellulære oksidantarter er essensielle mediatorer i eikosanoiders synteseveier. Derfor er lipidomiske analyser et potensielt nytt verktøy for identifisering av drivere for underliggende patogenese og nye diagnostiske biomarkører.

Under CABG, totalt peroksid (TP) og oksidativt stressindeks omtrent doblet. Økte post-bypass plasmanivåer av inflammatoriske markører som C-reaktivt protein (CRP) og blodplater og leukocyttaktivering har blitt observert under CPB. Økning i oksidativt stress assosiert med CPB er korrelert med en reduksjon i total plasmaantioksidantkapasitet. Disse observasjonene er av interesse fordi en antioksidant er et molekyl som hemmer oksidasjonen av andre molekyler. Oksidasjon er en kjemisk reaksjon som overfører elektroner eller hydrogen fra et stoff til et oksidasjonsmiddel. Oksidasjonsreaksjoner kan produsere frie radikaler. I sin tur kan disse radikalene starte kjedereaksjoner. Når kjedereaksjonen skjer i en celle, kan den forårsake skade eller død på cellen. Antioksidanter avslutter disse kjedereaksjonene ved å fjerne frie radikal-mellomprodukter, og hemmer andre oksidasjonsreaksjoner ved autooksidasjon; derfor er antioksidanter ofte reduksjonsmidler. Etterforskerne foreslår at celleskade indusert av oksidativt stress og I/R-skade kan forhindres og/eller hemmes av antioksidanttilskudd. Spesifikt antar etterforskerne at høydose intravenøst ​​(IV) vitamin C-tilskudd vil forbedre ROS og derfor dempe nedstrøms inflammatoriske prosesser, noe som fører til en reduksjon av nedstrøms bivirkninger med påviselige koblinger til betennelsesprosesser, slik som AF. Vitamin C er en levedyktig terapeutisk kandidat fordi det er en kraftig antioksidant med en utmerket sikkerhetsprofil, og en ny historie med å redusere inflammatoriske markører hos både kritisk syke og traumatisk skadde pasienter. Spredte studier har indikert mulige fordeler med vitamin C for å redusere forekomsten av post-CABG AF (se Litteratursøk). En antioksidant som vitamin C fungerer som en renser for intracellulære oksidantarter; Siden disse er essensielle mediatorer i eikosanoid-synteseveier, forventes det at vitamin C-tilskudd vil redusere det trombotiske potensialet til eikosanoid-medierte veier, slik som produksjonsveien for tromboksan (TBX). Nedsatt hjerteblodstrøm og koageldannelse assosiert med AF bidrar til kongestiv hjertesvikt og hjerneslag; derfor er reduksjon av trombotisk potensial en annen vesentlig egenskap for det foreslåtte terapeutiske middel.

Den foreslåtte pilotstudien beskrevet nedenfor representerer et markant fremskritt i forhold til tidligere rapporterte studier ved at (a) studiedesign er rettet mot minimering av systemisk skjevhet, og (b) etterforskerne vil utføre samtidige sammenligninger av multivariate inflammatoriske og koagulasjonsprofilendringer i løpet av den umiddelbare postoperativ tidsperiode når inflammatoriske endringer forventes å være maksimalt. Det nye med denne tilnærmingen er analyse på systemnivå av lipider og deres interagerende deler; ny teknologi muliggjør rask kvantitativ analyse av over 150 lipidmediatorer på en prøve-, tids- og kostnadseffektiv måte.