Suuriannoksinen C-vitamiini sydänleikkauspotilaille

Sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) on yleisin sydänkirurgien suorittama toimenpide. Monimutkaisempia leikkauksia mahdollisti kardiopulmonaalisen ohituksen (CPB) kehittäminen 1930-luvulla; CABG-toimenpiteet nousivat huippuunsa yli 500 000:een vuonna 2000, vaikka määrät ovat vähentyneet jonkin verran viimeisen vuosikymmenen aikana. Vuonna 2010 yli 150 000 suurta sydäntoimenpiteeseen sisältyi CABG; 18 008 koski sekä aorttaläpän vaihtoa että CABG:tä; 2 378 koski mitraaliläpän vaihtoa ja CABG:tä; ja 4 635 koski mitraaliläpän korjausta ja CABG:tä. Tämä menettely on kallis; Vuonna 2010 keskimääräiset sairaalamaksut CABG- ja venttiilitoimenpiteistä olivat 124 404 dollaria ja 171 270 dollaria, ja sairaalahoidon keskimääräinen pituus oli 9 ja 11 päivää ja sairaalakuolleisuus 1,8 prosenttia ja 3,9 prosenttia.

Postoperatiivinen eteisvärinä (AF) on yleisin CABG:n jälkeinen haittatapahtuma, jota esiintyy 20–50 %:lla potilaista. AF:n ilmaantuvuus on suurin kolmantena leikkauksen jälkeisenä päivänä. Leikkauksen jälkeinen AF liittyy yleisesti huonompaan ennusteeseen, mikä johtaa 4-kertaiseen lisääntymiseen vammauttavien aivohalvausten ja kognitiivisten heikkenemien määrässä, kolminkertaiseen sydämeen liittyvään kuolemaan ja pidentyneeseen sairaalahoidon kestoon. Näitä riskejä lisää potilasjoukon muuttunut koostumus viimeisen 10 vuoden aikana: potilaat ovat ikääntyneitä ja sairaampia, ja heillä on monimutkaisempia sairauksia ja muita samanaikaisia ​​sairauksia, kuten vakava sepelvaltimotauti (CAD), kongestiivista sydämen vajaatoimintaa. (CHF), krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), diabetes, aiemmat sydänleikkaukset mekaanisilla tukivälineillä ja monimutkainen farmakologinen historia. CPB-potilaiden joukossa on myös raportoitu AF:n yleisempää esiintyvyyttä lisääntyneillä verensiirroilla, mikä viittaa yhteyteen plasman lisääntyneeseen tulehdusmarkkerien ja verensiirtojen punasolujen välittäjäaineiden kuormitukseen. AF:n vähentäminen eri lääkkeillä on kohtalaisen tehokasta, mutta siihen sisältyy joko nopeuden hallinta beetasalpaajilla tai nopeuden muuntaminen amiodaronilla sen jälkeen, kun AF:n käynnistävät sydänvaurioprosessit ovat jo tapahtuneet.

Leikkauksen jälkeisen AF:n ilmaantuvuuden ja näin ollen korkean riskin CABG-potilaiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämistä voitaisiin lähestyä hedelmällisemmin kohdistamalla tulehdus ja hyytymisaktivaation yhdistelmäprosesseja, jotka johtuvat leikkauskohtauksesta ja siihen liittyvästä iskemia-reperfuusiosta (I /R). CPB:n aikana sydän altistuu eripituisille iskeemisille jaksoille. Sydänkudos on siinä vaiheessa sähköisesti lepäämässä ja sen aineenvaihduntatarpeet ovat vastaavasti alhaiset. Kuitenkin myös hapen ja ravintoaineiden saanti on heikentynyt huomattavasti. Tämä johtaa hitaasti mutta suoraan sydänlihaksen soluvaurioon, joka lisääntyy iskemian keston pidentyessä. Kuitenkin happipitoisen veren reperfuusion jälkeen oksidatiivinen stressi itse asiassa saavuttaa huippunsa kertyneiden oksidatiivisten substraattien ja solujen pelkistysyhdisteiden ehtymisen vuoksi. Iskemia-reperfuusioon liittyvä sydänvaurio pahenee, jos esiintyy muita sairauksia, kuten diabetes ja sepelvaltimotauti, jotka ovat patologioita, joissa on merkittävä reaktiivisten happilajityyppien (ROS) vauriokomponentti. Korkeat ROS-tasot sydänlihaksessa edistävät sydänlihaksen sähköistä ja rakenteellista uudelleenmuodostumista, mikä johtaa AF:n kehittymiseen.

I/R:hen liittyvä oksidatiivinen stressi ja ROS-aktivaatio myötävaikuttavat soluvaurioihin modifioimalla proteiini-DNA:ta ja fosfolipidejä, mikä johtaa lipidien peroksidaatioon ja tioliryhmän hapettumiseen, jotka puolestaan ​​liittyvät tulehduskaskadien induktioon. Lipidit ovat tärkeitä pienimolekyylisiä metaboliitteja, joilla on rooli monenlaisissa fysiologisissa prosesseissa. Eukaryoottisolujen lipidomi sisältää tuhansia lipidikokonaisuuksia, jotka säätelevät rakenteellisesti ja kemiallisesti solukalvoja, varastoivat energiaa tai ovat bioaktiivisten metaboliittien esiasteita. Lipidisäätelyn ja aineenvaihdunnan puutteet ovat siksi merkittäviä taudin patofysiologian tekijöitä. Erityisesti eikosanoidit ovat lipidivälittäjiä, jotka yhdistävät koagulaatio- ja tulehdusreittejä; solunsisäiset hapettimet ovat tärkeitä välittäjiä eikosanoidien synteesireiteissä. Siten lipidomiset analyysit ovat potentiaalinen uusi työkalu taustalla olevien patogeneesien ja uusien diagnostisten biomarkkerien tunnistamiseen.

CABG:n aikana kokonaisperoksidi (TP) ja oksidatiivinen stressiindeksi noin kaksinkertaistuvat CPB:n aikana on havaittu kohonneita tulehdusmarkkerien, kuten C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja verihiutaleiden ja leukosyyttien aktivaation jälkeisiä plasmapitoisuuksia. CPB:hen liittyvä oksidatiivisen stressin lisääntyminen korreloi plasman kokonaisantioksidanttikapasiteetin vähenemisen kanssa. Nämä havainnot ovat kiinnostavia, koska antioksidantti on molekyyli, joka estää muiden molekyylien hapettumista. Hapetus on kemiallinen reaktio, joka siirtää elektroneja tai vetyä aineesta hapettavaan aineeseen. Hapetusreaktiot voivat tuottaa vapaita radikaaleja. Nämä radikaalit puolestaan ​​voivat käynnistää ketjureaktioita. Kun ketjureaktio tapahtuu solussa, se voi aiheuttaa soluvaurion tai kuoleman. Antioksidantit lopettavat nämä ketjureaktiot poistamalla vapaiden radikaalien välituotteita ja estävät muita hapettumisreaktioita itsehapetuksella; siksi antioksidantit ovat usein pelkistäviä aineita. Tutkijat ehdottavat, että oksidatiivisen stressin ja I/R-vaurion aiheuttamia soluvaurioita voitaisiin ehkäistä ja/tai estää antioksidanttilisällä. Erityisesti tutkijat olettavat, että suuriannoksinen suonensisäinen (IV) C-vitamiinilisä parantaa ROS:ää ja näin ollen kosteuttaa alavirran tulehdusprosesseja, mikä johtaa alavirran haittatapahtumien vähenemiseen, joilla on osoitettavissa yhteyksiä tulehdusprosesseihin, kuten AF. C-vitamiini on käyttökelpoinen terapeuttinen ehdokas, koska se on voimakas antioksidantti, jolla on erinomainen turvallisuusprofiili ja joka on alkanut vähentää tulehdusmarkkereita sekä kriittisesti sairailla että traumaattisesti loukkaantuneilla potilailla. Hajanaiset tutkimukset ovat osoittaneet C-vitamiinin mahdollisia etuja CABG:n jälkeisen AF:n vähentämisessä (katso kirjallisuushaku). Antioksidantti, kuten C-vitamiini, toimii solunsisäisten hapettimien poistajana; koska nämä ovat välttämättömiä välittäjiä eikosanoidien synteesireiteissä, on odotettavissa, että C-vitamiinilisän saaminen vähentäisi eikosanoidien välittämien reittien, kuten tromboksaanin (TBX) tuotantoreitin, tromboottista potentiaalia. AF:hen liittyvä heikentynyt sydämen verenkierto ja hyytymien muodostuminen edistävät sydämen vajaatoimintaa ja aivohalvausta; siksi tromboottisen potentiaalin vähentäminen on toinen ehdotetun terapeuttisen aineen olennainen piirre.

Alla kuvattu ehdotettu pilottitutkimus edustaa huomattavaa edistystä aiemmin raportoituihin kokeisiin verrattuna siinä mielessä, että (a) tutkimuksen suunnittelu on suunnattu systeemisen harhaanjohtamisen minimoimiseen ja (b) tutkijat suorittavat samanaikaisia ​​vertailuja monimuuttujaisista tulehdus- ja hyytymisprofiilin muutoksista välittömän ajan kuluessa. leikkauksen jälkeinen ajanjakso, jolloin tulehduksellisten muutosten odotetaan olevan maksimissaan. Tämän lähestymistavan uutuus on lipidien ja niiden vuorovaikutuksessa olevien osien järjestelmätason analyysi; uusi teknologia mahdollistaa yli 150 lipidivälittäjäaineen nopean kvantitatiivisen analyysin näytteen, aika- ja kustannustehokkaalla tavalla.