Высокие дозы витамина С у пациентов, перенесших кардиохирургию

Аортокоронарное шунтирование (АКШ) — наиболее распространенная процедура, выполняемая кардиохирургами. Более сложные операции стали возможными благодаря развитию искусственного кровообращения (ИК) в 1930-х годах; В 2000 году количество процедур АКШ увеличилось до более чем 500 000, хотя за последнее десятилетие их число несколько уменьшилось. В 2010 г. более 150 000 крупных операций на сердце включали аортокоронарное шунтирование; 18 008 были связаны как с заменой аортального клапана, так и с АКШ; 2378 пациентов с заменой митрального клапана и аортокоронарным шунтированием; и 4 635 - восстановление митрального клапана и аортокоронарное шунтирование. Эта процедура является дорогостоящей; в 2010 г. средние больничные расходы на аортокоронарное шунтирование и операции на клапанах составили 124 404 и 171 270 долларов США при средней продолжительности пребывания в больнице 9 и 11 дней и уровне госпитальной смертности 1,8% и 3,9% соответственно.

Послеоперационная фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее частым побочным эффектом после АКШ, возникающим у 20-50% пациентов; наибольшая частота ФП приходится на третий послеоперационный день. Послеоперационная ФП связана с общим более неблагоприятным прогнозом, что приводит к 4-кратному увеличению инвалидизирующего инсульта и когнитивных нарушений, 3-кратному риску смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и увеличению продолжительности пребывания в стационаре. Эти риски увеличиваются из-за изменения состава популяции пациентов за последние 10 лет: пациенты старше и тяжелее, у них более сложные болезненные состояния и сопутствующие заболевания, такие как тяжелая ишемическая болезнь сердца (ИБС), застойная сердечная недостаточность. (CHF), хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), диабет, предыдущие операции на сердце с размещением механических поддерживающих устройств и сложный фармакологический анамнез. Сообщалось также о более высокой распространенности ФП с увеличением числа трансфузий среди пациентов с искусственным кровообращением, что указывает на связь с увеличением плазменной нагрузки воспалительных маркеров и медиаторов из перелитых эритроцитов. Уменьшение ФП различными препаратами умеренно эффективно, но включает либо контроль ЧСС с помощью бета-блокаторов, либо конверсию ЧСС с помощью амиодарона после того, как процессы повреждения миокарда, инициирующие ФП, уже произошли.

Снижение частоты послеоперационной ФП и, следовательно, заболеваемости и смертности у пациентов с высоким риском АКШ может быть более плодотворным путем воздействия на вышестоящие комбинированные процессы воспаления и активации коагуляции, вызванные хирургическим инсультом и ассоциированной ишемией-реперфузией (I). /Р). Во время ИК сердце подвергается ишемическим периодам различной продолжительности. Сердечная ткань в этот момент электрически отдыхает, и ее метаболические потребности соответственно низки. Тем не менее, есть также сильно уменьшенное снабжение кислородом и питательными веществами. Это приводит к медленному, но прямому повреждению клеток миокарда, которое усиливается по мере увеличения продолжительности ишемии. Однако после реперфузии насыщенной кислородом крови окислительный стресс фактически достигает своего пика из-за накопления окислительных субстратов и клеточного истощения восстановительных соединений. Повреждение сердца, связанное с ишемией-реперфузией, будет усугубляться при наличии сопутствующих заболеваний, таких как диабет и ИБС, которые представляют собой патологии со значительным компонентом повреждения активных форм кислорода (АФК). Высокий уровень АФК в миокарде способствует как электрическому, так и структурному ремоделированию сердечной мышцы, что приводит к развитию ФП.

Связанный с И/Р окислительный стресс и активация АФК способствуют повреждению клеток путем модификации белковой ДНК и фосфолипидов, что приводит к перекисному окислению липидов и окислению тиоловых групп, которые, в свою очередь, связаны с индукцией воспалительных каскадов. Липиды являются важными низкомолекулярными метаболитами, играющими роль в самых разных физиологических процессах. Липидом эукариотических клеток содержит тысячи липидных соединений, которые структурно и химически регулируют клеточные мембраны, хранят энергию или являются предшественниками биоактивных метаболитов. Следовательно, дефекты в регуляции липидов и метаболизме вносят значительный вклад в патофизиологию заболевания. В частности, эйкозаноиды являются липидными медиаторами, связывающими пути коагуляции и воспаления; виды внутриклеточных оксидантов являются важными посредниками в путях синтеза эйкозаноидов. Таким образом, липидомный анализ является потенциальным новым инструментом для идентификации движущих сил основного патогенеза и новых диагностических биомаркеров.

Во время АКШ индекс общего перекиси (TP) и окислительного стресса примерно удваивается. Во время ИК наблюдалось повышение уровня маркеров воспаления в плазме после шунтирования, таких как С-реактивный белок (СРБ) и тромбоциты, и активация лейкоцитов. Увеличение окислительного стресса, связанное с ИК, коррелирует со снижением общей антиоксидантной способности плазмы. Эти наблюдения представляют интерес, поскольку антиоксидант представляет собой молекулу, которая ингибирует окисление других молекул. Окисление — это химическая реакция, при которой электроны или водород передаются от вещества к окислителю. В реакциях окисления могут образовываться свободные радикалы. В свою очередь, эти радикалы могут запускать цепные реакции. Когда в клетке происходит цепная реакция, она может вызвать повреждение или гибель клетки. Антиоксиданты обрывают эти цепные реакции, удаляя промежуточные свободные радикалы, и ингибируют другие реакции окисления за счет самоокисления; следовательно, антиоксиданты часто являются восстановителями. Исследователи предполагают, что повреждение клеток, вызванное окислительным стрессом и повреждением И/Р, может быть предотвращено и/или подавлено добавками антиоксидантов. В частности, исследователи выдвигают гипотезу о том, что введение высоких доз витамина С внутривенно (в/в) улучшит АФК и, следовательно, ослабит восходящие воспалительные процессы, что приведет к уменьшению последующих нежелательных явлений с очевидной связью с воспалительными процессами, такими как ФП. Витамин С является жизнеспособным терапевтическим кандидатом, поскольку он является мощным антиоксидантом с превосходным профилем безопасности, а также с новой историей снижения воспалительных маркеров как у пациентов в критическом состоянии, так и у пациентов с травмами. Разрозненные исследования показали возможную пользу витамина С в снижении частоты ФП после АКШ (см. Поиск литературы). Антиоксидант, такой как витамин С, действует как поглотитель внутриклеточных окислителей; поскольку они являются важными посредниками в путях синтеза эйкозаноидов, ожидается, что добавление витамина С снизит тромботический потенциал эйкозаноид-опосредованных путей, таких как путь образования тромбоксана (ТБХ). Нарушение сердечного кровотока и образование тромбов, связанные с ФП, способствуют развитию застойной сердечной недостаточности и инсульта; следовательно, снижение тромботического потенциала является еще одним существенным признаком предлагаемого терапевтического средства.

Предлагаемое пилотное исследование, описанное ниже, представляет собой заметный шаг вперед по сравнению с ранее опубликованными исследованиями в том, что (а) дизайн исследования направлен на минимизацию системной систематической ошибки, и (б) исследователи будут проводить одновременные сравнения многомерных изменений профиля воспаления и коагуляции по сравнению с непосредственным послеоперационный период времени, когда воспалительные изменения ожидаются максимальными. Новизна этого подхода заключается в анализе липидов и их взаимодействующих фрагментов на системном уровне; Новая технология позволяет проводить быстрый количественный анализ более чем 150 липидных медиаторов, экономя время и деньги.