中等度再生不良性貧血 (EMAA) 患者におけるエルトロンボパグ + CSA の有効性と安全性 (EMAA)
中等度の再生不良性貧血（EMAA）におけるシクロスポリン A と組み合わせたトロンボポエチン受容体アゴニスト エルトロンボパグの有効性と安全性：前向き無作為化多施設試験
調査の概要
詳細な説明
登録後（以下の詳細な包含基準と除外基準を参照）、患者はプラセボ群またはエルトロンボパグ群のいずれかに無作為に割り付けられます。 無作為化は二重盲検です。 無作為化では、治療群間の均一性を確保するために 4 つのブロックの組み合わせに階層化することにより、患者の年齢と疾患の重症度が考慮されます。 すべての患者は、現在の標準治療に従って MAA を治療するために、無作為化グループに関係なく、CSA によるバックグラウンド療法を受けます。
エルトロンボパグ (またはプラセボ) は、1 日 150 mg の開始用量で 75 mg 錠剤として 1 日 1 回経口投与されます (1 日あたりエルトロンボパグまたはプラセボ 2 錠) (Olnes et al NEJM 2012)。
アジアの患者では、エルトロンボパグ (またはプラセボ) を 1 日 75 mg の開始用量で経口投与します (1 日 1 錠のエルトロンボパグまたはプラセボ)。 アジア系白人の患者では、開始用量の減量は行われませんが、エルトロンボパグの代謝が変化する可能性があるため、肝機能を慎重に観察することが推奨されます。
減量：
血栓塞栓症の病歴または血栓塞栓症の既知の危険因子のない患者では、血小板数が 150 G/L を超えて増加している場合、減量が推奨されます (代替投与スケジュールの可能性が与えられます)。
- 十分な赤血球と顆粒球の反応に達した後、血小板数が 100 ～ 150 G/L になるように投与量を減らす必要があります (10.1 を参照)。
- 血小板数が 100 G/L を下回った場合は、エルトロンボパグの用量を再度増やす必要があります。
- 血小板数が 450 G/L を超えた場合はエルトロンボパグを中止し、血小板数が 150 G/L を下回った後に低用量で再開することができます。
血栓塞栓症の病歴または血栓塞栓症の既知の危険因子（例： 第 V 因子ライデン、ATIII 欠損症、抗リン脂質症候群、GPI 欠損顆粒球集団が 50% を超える PNH、長期間の固定化、避妊薬およびホルモン補充療法または手術) 血小板数が 100 G/L を超えて増加している場合は、減量が推奨されます。
- 十分な赤血球および顆粒球応答に達した後、目標血小板数は 70 ～ 120 G/L になります (10.1 を参照)。
- 血小板数が 70 G/L を下回った場合は、エルトロンボパグの用量を再度増やす必要があります。
- 血小板数が 150 G/L を超える場合、血栓塞栓症の既往歴があり、その危険因子がある患者では、エルトロンボパグの使用を中止する必要があります。
フォローアップの期間: 研究治療の終了後 24 か月の最後のフォローアップ。 患者は、研究内でエルトロンボパグまたはプラセボを最低6か月間受け取ります。 例外は、重度または非常に重度の AA で疾患が進行した患者、または最初の 6 か月以内に許容できない有害事象が発生した患者です。
エルトロンボパグは、プロトコル内で最大 12 か月間投与されます。 最近のデータは、難治性の重度の再生不良性貧血における造血反応は、エルトロンボパグの中止により持続できることを示しています25。
治験治療の長期的な効果が研究の目的であるため、患者のフォローアップは、プロトコルに従って研究治療の終了後24か月を対象とします
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
-
-
-
Ulm、ドイツ、89081
- University Hospital Ulm
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
-以前の特定の治療なしでCSAによる標準治療を必要とする中等度の再生不良性貧血の現在の診断。
MAA は、以下の基準を満たす再生不良性貧血と定義されます。
- 骨髄不全を引き起こす他の疾患の証拠はない
- 年齢による低細胞性骨髄
末梢血の3つのうち少なくとも2つが正常値を下回っている：
- 絶対好中球数 (ANC) < 1.2 G/L および > 0.5 G/L
- 血小板数 < 70 G/L
- 絶対網状赤血球数 < 60 G/L
SAA の基準を満たさない (骨髄の低細胞性 25 % および 3 つの末梢血中 2 つの減少: ANC < 0.5 G/L、血小板数 < 20 G/L、網状赤血球数 < 20 G/L)
- この研究では、CSA による治療の必要性は次のように定義されています。
2a) 輸血に依存しない MAA および:
- ANC < 1.0 G/L
- またはヘモグロビン < 8.5 g/dl および網状赤血球数 < 60 G/L
- または血小板数 < 30 G/L
または重大な臨床症状（感染症、出血、貧血）
2b) 輸血依存性の中等度の再生不良性貧血
- -血小板輸血依存症は、予防的輸血（血小板数<10 G / Lで出血なし）または研究登録前の12週間の治療的輸血として定義されます
赤血球輸血依存症は、研究登録前の 12 週間に、少なくとも 4 単位の濃縮赤血球製剤 (PRBC) を輸血することと定義されます。
3) 研究固有の手順を実施する前に、署名と日付が記入されたインフォームド コンセントが必要です。
除外基準:
- 年齢 < 18 歳
- 重度または非常に重度の再生不良性貧血 (骨髄の低細胞性 25% および 3 つの末梢血中 2 つのカウントの低下: ANC < 0.5 G/L、血小板数 < 20 G/L、網状赤血球数 < 20 G/L)
- 体質性再生不良性貧血（ファンコニー貧血または先天性角化異常症）
- -研究登録から12週間以内に行われた細胞遺伝学的所見に基づくクローン性骨髄性疾患。 特に、MDSで再発する細胞遺伝学的異常のある患者は、研究の対象外です。
- -グレード3以上の骨髄レチクリン線維症
- -プロトコル療法に耐える患者の能力を排除する重度の併発疾患
- この上昇が進行性、または4週間持続する場合、または直接ビリルビンの増加を伴う場合、または肝障害の臨床症状または肝代償不全の証拠を伴う場合、ALT > 正常上限の3倍
- 適切な治療に十分に反応しない感染症
- -HIV陽性（B型肝炎またはC型肝炎陽性の患者は、肝不全（基準7を参照）との組み合わせでのみ除外されます）
- 3か月以内に死亡する可能性のある瀕死状態
- -1年以上前に診断され、治癒目的で外科的に治療された限局性腫瘍以外の悪性腫瘍の病歴（例えば、扁平上皮がんまたは他の皮膚がん、ステージ1、上皮内乳癌、上皮内子宮頸癌など）。
- -免疫抑制またはアンドロゲンまたはインターロイキン2受容体抗体による再生不良性貧血の以前の特定の治療。 再生不良性貧血の診断前に他の障害との関連でこれらの薬物を使用することは、これらの治療が研究登録前に6か月以上終了した場合、除外基準ではありません。
- -研究登録前3か月以内の他の血液学的に有効な薬物（エリスロポエチンを含む）による治療、および登録前3週間以内のコルチコステロイドおよびG-CSFによる治療
- -エルトロンボパグまたはその成分に対する既知の過敏症
- -シクロスポリンに対する既知の過敏症
- -現在の授乳中、妊娠中、または経口避妊薬を服用したくない、または避妊のバリア法を使用して妊娠を控える、および過去14日以内の妊娠検査の欠落または陽性 この研究の過程で出産の可能性がある女性を含める前に.
- -研究の調査的性質を理解できない、またはインフォームドコンセントを与えることができない。
- -クレアチニンが正常上限の2倍を超える腎不全。
- コントロールされていない高血圧
- -治験薬または治験薬による治療を使用した研究への参加 治験薬の初回投与前の30日以内
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：Eltrombopag +シクロスポリンa
Eltrombopag、75 mgフィルムタブレット、開始用量：2錠（1日あたり150 mg）、毎日、OSごと +ヨーロッパのガイドラインによると、CSAは2つの用量に分割された5 mg/kg/日の初期用量で経口投与されます。 次に、200〜400 ng/ml（ポリクローナルアッセイを使用）または150-250 ng/ml（モノクローナルアッセイを使用）のトラフCSA血液レベルを目的として調整する必要があります。 |
他の名前：
|
|
プラセボコンパレーター：プラセボ +シクロスポリンa
Eltrombopag 75 mgフィルムタブレットのプラセボ、2錠、毎日、OSごと +ヨーロッパのガイドラインによると、CSAは2つの用量に分割された5 mg/kg/日の初期用量で経口投与されます。 次に、200〜400 ng/ml（ポリクローナルアッセイを使用）または150-250 ng/ml（モノクローナルアッセイを使用）のトラフCSA血液レベルを目的として調整する必要があります。 |
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
トリリネージ血液反応率 (CR + PR)
時間枠：治療開始から6ヶ月
|
この試験の主な目的は、標準的な免疫抑制治療に追加されたエルトロンボパグが、治療開始後 6 か月の未治療の AA 患者の血液学的反応 (完全および部分反応) の割合を増加させるかどうかを調査することです。 完全な応答 (Marsh et al Blood 1992 による): ANC > 2.0 G/L および血小板数 > 100 G/L で輸血に依存しない末梢血球数。 部分的な反応 (Marsh et al Blood 1992 による): ANC > 1.0 G/L および血小板数 > 30 G/L の末梢血球数および輸血非依存 輸血非依存は、評価前の過去 4 週間に血小板輸血の必要がなく、濃縮赤血球が不要であると定義されます。評価前の過去6週間の濃縮物（PRBC）。 輸血に依存したままの患者は、ANC および血小板数に関係なく、非応答者として分類されます。 |
治療開始から6ヶ月
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
3、12、18 時点での血液学的奏効率 (CR および PR、詳細な定義 => 主要評価項目)
時間枠：3、12、18ヶ月
|
血小板数がベースラインより 20 G/L 増加するか、ヘモグロビンがベースラインより 1.5 g/dL 増加するか、または ANC の絶対増加が 0.5 G/L を超える患者では、ベースライン ANC より少なくとも 100% 増加する。 -治療前の絶対ANCが0.5 G / L以下の患者、または最低8週間の輸血非依存者、または過去8週間の輸血単位の減少が、以前の輸血依存症の患者における研究登録前の8週間と比較した患者
|
3、12、18ヶ月
|
|
3、12、および 18 での単一の血液学的反応率 (CR および PR、詳細な定義 => 主要評価項目)
時間枠：3、12、18ヶ月
|
血小板数がベースラインより 20 G/L 増加するか、ヘモグロビンがベースラインより 1.5 g/dL 増加するか、または ANC の絶対増加が 0.5 G/L を超える患者では、ベースライン ANC よりも少なくとも 100% 増加する。治療前の絶対 ANC が 0.5 G/L 以下の患者
|
3、12、18ヶ月
|
|
反応の累積発生率
時間枠：3、6、12、18ヶ月
|
輸血が必要な患者の割合、および治療開始以降の輸血単位数（PRBC および濃縮血小板） SAA/VSAA または ATG による集中的な免疫抑制治療への進行の累積発生率
|
3、6、12、18ヶ月
|
|
2 群間の SAE 数の比較 (CSA + プラセボ vs CSA + エルトロンボパグ)
時間枠：2年
|
CTCAE 基準および研究固有の基準を使用する (ALT > 3.0 × ULN の発生とビリルビンの上昇 > 2.0 × ULN、血栓性/血栓塞栓性合併症、クローン進化)
|
2年
|
協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Britta Höchsmann, MD、Sponsor GmbH
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。