Effekt og sikkerhed af Eltrombopag + CSA hos patienter med moderat aplastisk anæmi (EMAA) (EMAA)
Effekt og sikkerhed af trombopoetin-receptoragonist Eltrombopag i kombination med ciclosporin A ved moderat aplastisk anæmi (EMAA): Prospektiv randomiseret multicenterundersøgelse
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Efter indskrivning (se detaljerede inklusions- og eksklusionskriterier nedenfor) randomiseres patienterne enten til placebo- eller Eltrombopag-armen. Randomiseringen er dobbeltblindet. Randomisering vil tage hensyn til patientens alder og sygdommens sværhedsgrad ved at stratificere i 4 blokkombinationer for at sikre homogenitet mellem behandlingsarme. Alle patienter modtager baggrundsterapi med CSA, uanset randomiseringsgruppe, for at behandle MAA i henhold til gældende standard for pleje.
Eltrombopag (eller placebo) gives i en daglig startdosis på 150 mg oralt som 75 mg tabletter én gang dagligt (2 tabletter Eltrombopag eller placebo om dagen), (Olnes et al NEJM 2012).
Hos asiatiske patienter gives Eltrombopag (eller placebo) i en daglig startdosis på 75 mg oralt (1 tablet Eltrombopag eller placebo dagligt). Hos asiatisk-kaukasiske patienter udføres ingen dosisreduktion af startdosis, men forsigtig observation af leverfunktionen på grund af muligheden for ændret Eltrombopag-metabolisme anbefales.
Dosisreduktion:
Hos patienter uden tromboembolisme i anamnesen eller kendte risikofaktorer for trombemboli anbefales dosisreduktion (muligheden for et vekslende dosisprogram) hvis trombocyttallet stiger > 150 G/L.
- Dosis bør nedsættes for at opnå et trombocyttal mellem 100 og 150 G/L efter opnåelse af et tilstrækkeligt erytrocyt- og granulocytrespons (se 10.1).
- Hvis trombocyttallet falder til under 100 G/L, skal Eltrombopag-dosis eskaleres igen.
- Eltrombopag bør seponeres, hvis trombocyttallet overstiger 450 G/L og kan genoptages med en lavere dosis efter fald i trombocyttallet til under 150 G/L.
Hos patienter med tromboembolisme i anamnesen eller kendte risikofaktorer for tromboemboli (f. Faktor V Leiden, ATIII-mangel, antiphospholipidsyndrom, PNH med GPI-deficient granulocytpopulation > 50 %, længere perioder med immobilisering, præventionsmidler og hormonsubstitutionsbehandling eller operation) dosisreduktion anbefales, hvis trombocyttallet stiger > 100 G/L
- Målpladetallet vil være 70-120 G/L efter opnåelse af et tilstrækkeligt erytrocyt- og granulocytrespons (se 10.1).
- Hvis trombocyttallet falder til under 70 G/L, skal Eltrombopag-dosis eskaleres igen.
- Eltrombopag bør seponeres hos patienter med anamnese og risikofaktorer for tromboembolisme, hvis trombocyttallet overstiger 150 G/L.
Varighed af opfølgning: Sidste opfølgning 24 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandling. Patienterne vil modtage Eltrombopag eller placebo i undersøgelsen i mindst 6 måneder. Undtagelser er patienter med sygdomsprogression i svær eller meget svær AA eller patienter med uacceptable bivirkninger inden for de første 6 måneder.
Eltrombopag vil blive administreret i en periode på højst 12 måneder inden for protokollen. Nylige data viser, at reaktionen af hæmatopoiesis ved refraktær svær aplastisk anæmi kan opretholdes ved seponering af Eltrombopag25.
Da langtidseffekter af forsøgsbehandlinger er et mål for undersøgelsen, vil opfølgningen af patienterne dække 24 måneder efter afslutningen af undersøgelsesbehandlingen i henhold til protokollen
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Ulm, Tyskland, 89081
- University Hospital Ulm
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Aktuel diagnose af moderat aplastisk anæmi, der kræver standardbehandling med CSA uden forudgående specifik terapi.
MAA er defineret som aplastisk anæmi, der opfylder følgende kriterier:
- ingen beviser for anden sygdom, der forårsager marvsvigt
- hypocellulær knoglemarv for alder
depression af mindst to ud af tre perifere blodtal under de normale værdier:
- absolut neutrofiltal (ANC) < 1,2 G/L og > 0,5 G/l
- trombocyttal < 70 G/L
- absolut retikulocyttal < 60 G/L
uden at opfylde kriterierne for SAA (hypocellularitet af knoglemarv 25 % og depression af to af de tre perifere tællinger: ANC < 0,5 G/L, blodpladetal < 20 G/L, retikulocyttal < 20 G/L)
- I denne undersøgelse er behov for behandling med CSA defineret som:
2a) transfusionsuafhængig MAA og:
- ANC < 1,0 G/L
- eller hæmoglobin < 8,5 g/dl og retikulocyttal < 60 g/l
- eller blodpladetal < 30 G/L
eller signifikante kliniske symptomer (infektioner, blødninger, anæmi)
2b) transfusionsafhængig moderat aplastisk anæmi
- Trombocyttransfusionsafhængighed defineres som profylaktisk transfusion (trombocyttal < 10 G/L uden blødning) eller terapeutisk transfusion i de 12 uger før studiestart
Transfusionsafhængighed af røde blodlegemer er defineret som transfusion af mindst 4 enheder pakkede røde blodlegemekoncentrater (PRBC) i de 12 uger før studiestart
3) Et underskrevet og dateret informeret samtykke er nødvendigt før gennemførelsen af en undersøgelsesspecifik procedure.
Ekskluderingskriterier:
- Alder < 18 år
- Alvorlig eller meget svær aplastisk anæmi (hypocellularitet af knoglemarv 25 % og depression af to af de tre perifere tællinger: ANC < 0,5 G/L, blodpladetal < 20 G/L, retikulocyttal < 20 G/L)
- Konstitutionel aplastisk anæmi (Fanconi anæmi eller Dyskeratosis congenita)
- Klonale myeloide lidelser baseret på cytogenetiske fund udført inden for 12 uger efter undersøgelsens start. Især patienter med cytogenetiske abnormiteter, som er tilbagevendende i MDS, er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
- Knoglemarvsreticulin fibrose af grad 3 eller højere
- Alvorlige samtidige sygdomme, der udelukker patientens evne til at tolerere protokolbehandling
- ALAT > 3 gange den øvre grænse for normal, hvis denne stigning er progressiv eller vedvarende i 4 uger eller ledsaget af øget direkte bilirubin eller ledsaget af kliniske symptomer på leverskade eller tegn på leverdekompensation
- Infektion reagerer ikke tilstrækkeligt på passende behandling
- HIV-positivitet (patienter med hepatitis B eller hepatit C-positivitet er kun udelukket i kombination med leversvigt (se kriterier 7))
- Døende status med sandsynlig død inden for 3 måneder
- Anamnese med andre maligniteter end lokaliserede tumorer diagnosticeret mere end et år tidligere og behandlet kirurgisk med helbredende hensigt (f.eks. pladecellekræft eller andre hudkræftformer, stadium 1, brystkræft in situ, cervixcarcinom in situ...).
- Forudgående specifik behandling af aplastisk anæmi med immunsuppression eller androgener eller interleukin2-receptor-antistoffer. Brugen af disse lægemidler i forbindelse med andre lidelser før diagnosen aplastisk anæmi er ikke et udelukkelseskriterie, hvis disse behandlinger var afsluttet længere end 6 måneder før studiestart.
- Behandling med andre hæmatologisk effektive lægemidler (inklusive erythropoetin) inden for 3 måneder før studiestart samt behandling med kortikosteroider og G-CSF inden for 3 uger før optagelse
- Kendt overfølsomhed over for Eltrombopag eller dets komponenter
- Kendt overfølsomhed over for Ciclosporin
- Aktuel amning, graviditet eller manglende vilje til at tage p-piller eller bruge en barrieremetode til prævention for at afstå fra graviditet samt en manglende eller positiv graviditetstest inden for de sidste 14 dage før inklusion for kvinder i den fødedygtige alder i løbet af denne undersøgelse .
- Manglende evne til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen eller give informeret samtykke.
- Nyresvigt med kreatinin > 2× øvre normalgrænse.
- Ukontrolleret hypertension
- Deltagelse i enhver undersøgelse, hvor der anvendes et forsøgslægemiddel eller behandling med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Eltrombopag + ciclosporin a
Eltrombopag, 75 mg filmtabletter, startdosis: 2 tabletter (150 mg pr. Dag), dagligt pr. OS + I henhold til europæiske retningslinjer administreres CSA oralt med en indledende daglig dosis på 5 mg/kg/dag opdelt i to doser. Derefter skal dosering justeres med det formål et truget CSA-blodniveau på 200-400 ng/ml (ved hjælp af et polyklonalt assay) eller 150-250 ng/ml (ved hjælp af et monoklonalt assay). |
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: Placebo + ciclosporin a
Placebo til eltrombopag 75 mg filmtabletter, 2 tabletter, dagligt pr. OS + I henhold til europæiske retningslinjer administreres CSA oralt med en indledende daglig dosis på 5 mg/kg/dag opdelt i to doser. Derefter skal dosering justeres med det formål et truget CSA-blodniveau på 200-400 ng/ml (ved hjælp af et polyklonalt assay) eller 150-250 ng/ml (ved hjælp af et monoklonalt assay). |
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Trilineage hæmatologisk responsrate (CR + PR)
Tidsramme: 6 måneder efter behandlingsstart
|
Det primære formål med dette forsøg er at undersøge, om Eltrombopag tilføjet til standard immunosuppressiv behandling øger frekvensen af hæmatologiske responser (komplet og delvis respons) hos ubehandlede AA-patienter seks måneder efter behandlingsstart. Et komplet svar (ifølge Marsh et al Blood 1992): Et perifert blodtal med en ANC > 2,0 G/L og et blodpladetal > 100 G/L og transfusionsuafhængighed. Et delvist svar (ifølge Marsh et al Blood 1992): Et perifert blodtal med en ANC >1,0 G/L og et trombocyttal >30 G/L og transfusionsuafhængighed Transfusionsuafhængighed er defineret som Intet behov for blodpladetransfusioner inden for de sidste 4 uger forud for evaluering og intet behov for pakkede røde blodlegemer koncentrater (PRBC) i de sidste 6 uger før evaluering. Patienter, der forbliver transfusionsafhængige, vil blive klassificeret som ikke-responderende uanset ANC og trombocyttal. |
6 måneder efter behandlingsstart
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Trilineage hæmatologisk responsrate (CR og PR, detaljeret definition => primært endepunkt) ved 3, 12 og 18
Tidsramme: 3, 12 og 18 måneder
|
Forøgelse af trombocyttallet med 20 G/L eller hæmoglobin med > 1,5 g/dL over baseline hos patienter uden forudgående transfusionsafhængighed eller en absolut stigning i ANC på > 0,5 G/L henholdsvis mindst en 100 procent stigning i forhold til baseline ANC i dem med absolut ANC før behandling på ≤ 0,5 G/L eller transfusionsuafhængighed i mindst 8 uger eller en reduktion af transfunderede enheder i løbet af de sidste 8 uger sammenlignet med de 8 uger før undersøgelsesstart hos patienter med tidligere transfusionsafhængighed
|
3, 12 og 18 måneder
|
|
enkelt hæmatologisk responsrate (CR og PR, detaljeret definition => primært endepunkt) ved 3, 12 og 18
Tidsramme: 3, 12 og 18 måneder
|
Forøgelse af trombocyttallet med 20 G/L eller hæmoglobin med > 1,5 g/dL over baseline hos patienter uden forudgående transfusionsafhængighed eller en absolut stigning i ANC på > 0,5 G/L henholdsvis mindst en 100 procent stigning i forhold til baseline ANC i dem med absolut ANC før behandling på ≤ 0,5 G/L
|
3, 12 og 18 måneder
|
|
kumulativ forekomst af respons
Tidsramme: 3, 6, 12 og 18 måneder
|
andel af patienter med behov for transfusioner og antal transfunderede enheder (PRBC og blodpladekoncentrater) siden behandlingsstart kumulativ forekomst af fremskridt til SAA/VSAA eller intensiv immunsuppressiv behandling med ATG
|
3, 6, 12 og 18 måneder
|
|
Sammenligning af antallet af SAE'er mellem de to arme (CSA + Placebo versus CSA + Eltrombopag
Tidsramme: 2 år
|
ved at bruge CTCAE-kriterierne og de undersøgelsesspecifikke kriterier (udvikling af en ALT > 3,0 × ULN kombineret med en forhøjelse af bilirubin > 2,0 × ULN, trombotiske/tromboemboliske komplikationer, klonal udvikling)
|
2 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Britta Höchsmann, MD, Sponsor GmbH
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 9345
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .