Эффективность и безопасность эльтромбопага + CSA у пациентов с умеренной апластической анемией (EMAA) (EMAA)
Эффективность и безопасность агониста тромбопоэтиновых рецепторов элтромбопага в комбинации с циклоспорином А при умеренной апластической анемии (ЭМАА): проспективное рандомизированное многоцентровое исследование
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
После регистрации (см. подробные критерии включения и исключения ниже) пациенты рандомизируются либо в группу плацебо, либо в группу элтромбопага. Рандомизация двойная слепая. Рандомизация будет учитывать возраст пациента и тяжесть заболевания путем стратификации на 4 комбинации блоков для обеспечения однородности между группами лечения. Все пациенты получают базисную терапию CSA, независимо от группы рандомизации, для лечения МАА в соответствии с текущими стандартами лечения.
Элтромбопаг (или плацебо) назначают в начальной суточной дозе 150 мг перорально в виде таблеток по 75 мг один раз в день (2 таблетки эльтромбопага или плацебо в день) (Olnes et al NEJM 2012).
Пациентам азиатского происхождения элтромбопаг (или плацебо) назначают в начальной суточной дозе 75 мг перорально (1 таблетка элтромбопага или плацебо в день). У пациентов азиатско-европеоидной расы снижение начальной дозы не проводят, но рекомендуется осторожное наблюдение за функцией печени в связи с возможностью изменения метаболизма элтромбопага.
Снижение дозы:
У пациентов без тромбоэмболии в анамнезе или известных факторов риска тромбоэмболии рекомендуется снижение дозы (предусмотрена возможность чередования доз) при увеличении количества тромбоцитов > 150 г/л.
- Дозировка должна быть снижена до достижения количества тромбоцитов от 100 до 150 г/л после достижения достаточного ответа эритроцитов и гранулоцитов (см. 10.1).
- Если количество тромбоцитов снижается ниже 100 г/л, дозу элтромбопага следует снова увеличить.
- Элтромбопаг следует отменить, если число тромбоцитов превышает 450 г/л, и можно возобновить прием с более низкой дозы после снижения числа тромбоцитов ниже 150 г/л.
У пациентов с тромбоэмболией в анамнезе или известными факторами риска тромбоэмболии (например, Фактор V Лейден, дефицит ATIII, антифосфолипидный синдром, ПНГ с дефицитом ГФИ > 50 %, длительные периоды иммобилизации, контрацептивы и заместительная гормональная терапия или хирургическое вмешательство) рекомендуется снижение дозы, если количество тромбоцитов увеличивается > 100 Г/л.
- Целевое количество тромбоцитов будет составлять 70-120 г/л после достижения достаточного ответа эритроцитов и гранулоцитов (см. 10.1).
- Если количество тромбоцитов снижается ниже 70 г/л, дозу элтромбопага следует снова увеличить.
- Элтромбопаг следует отменить у пациентов с наличием в анамнезе и факторами риска тромбоэмболии, если число тромбоцитов превышает 150 г/л.
Продолжительность наблюдения: последнее наблюдение через 24 месяца после окончания исследуемого лечения. Пациенты будут получать элтромбопаг или плацебо в рамках исследования в течение как минимум 6 месяцев. Исключениями являются пациенты с прогрессированием заболевания в тяжелой или очень тяжелой форме АА или пациенты с неприемлемыми нежелательными явлениями в течение первых 6 месяцев.
Эльтромбопаг будет вводиться в течение максимального периода 12 месяцев в рамках протокола. Недавние данные показывают, что реакция кроветворения при рефрактерной тяжелой апластической анемии может сохраняться после отмены элтромбопага25.
Поскольку долгосрочные эффекты исследуемого лечения являются целью исследования, последующее наблюдение за пациентами будет охватывать 24 месяца после окончания исследуемого лечения в соответствии с протоколом.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Ulm, Германия, 89081
- University Hospital Ulm
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Текущий диагноз: умеренная апластическая анемия, требующая стандартного лечения CSA без предшествующей специфической терапии.
МАА определяется как апластическая анемия, отвечающая следующим критериям:
- нет доказательств наличия другого заболевания, вызывающего недостаточность костного мозга
- гипоцеллюлярный костный мозг по возрасту
снижение как минимум двух из трех показателей периферической крови ниже нормальных значений:
- абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,2 Г/л и > 0,5 Г/л
- количество тромбоцитов < 70 г/л
- абсолютное количество ретикулоцитов < 60 г/л
без выполнения критериев SAA (гипоклеточность костного мозга 25 % и снижение двух из трех периферических показателей: АЧН < 0,5 Г/л, количество тромбоцитов < 20 Г/л, количество ретикулоцитов < 20 Г/л)
- В этом исследовании потребность в лечении с помощью CSA определяется как:
2а) трансфузионно-независимый МАА и:
- АНК < 1,0 г/л
- или гемоглобин < 8,5 г/дл и количество ретикулоцитов < 60 г/л
- или количество тромбоцитов < 30 г/л
или значительные клинические симптомы (инфекции, кровотечения, анемия)
2б) трансфузионно-зависимая апластическая анемия средней степени тяжести
- Зависимость от переливания тромбоцитов определяется как профилактическое переливание (количество тромбоцитов < 10 г/л без кровотечения) или терапевтическое переливание за 12 недель до включения в исследование.
Зависимость от переливания эритроцитов определяется как переливание не менее 4 единиц эритроцитарной массы в течение 12 недель до включения в исследование.
3) Подписанное и датированное информированное согласие необходимо перед проведением любой процедуры, связанной с исследованием.
Критерий исключения:
- Возраст < 18 лет
- Тяжелая или очень тяжелая апластическая анемия (гипоклеточность костного мозга 25 % и снижение двух из трех периферических показателей: АЧН < 0,5 Г/л, количество тромбоцитов < 20 Г/л, количество ретикулоцитов < 20 Г/л)
- Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони или врожденный дискератоз)
- Клональные миелоидные заболевания, основанные на цитогенетических данных, полученных в течение 12 недель после включения в исследование. В частности, пациенты с цитогенетическими аномалиями, рецидивирующими при МДС, не подходят для исследования.
- Ретикулиновый фиброз костного мозга 3 степени или выше
- Тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие переносимости пациентом протокольной терапии.
- АЛТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, если это повышение прогрессирует или сохраняется в течение 4 недель, или сопровождается повышением прямого билирубина, или сопровождается клиническими симптомами поражения печени или признаками печеночной декомпенсации.
- Инфекция, не отвечающая адекватно на соответствующую терапию
- ВИЧ-положительный (пациенты с гепатитом В или гепатитом С исключаются только в сочетании с печеночной недостаточностью (см. критерии 7)).
- Умирающий статус с вероятной смертью в течение 3 месяцев
- Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме локализованных опухолей, диагностированные более года назад и пролеченные хирургическим путем с лечебной целью (например, плоскоклеточный или другой рак кожи, стадия 1, рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ...).
- Предшествующее специфическое лечение апластической анемии с помощью иммуносупрессии или андрогенов или антител к рецептору интерлейкина-2. Использование этих препаратов в связи с другими расстройствами до постановки диагноза апластической анемии не является критерием исключения, если это лечение было завершено более чем за 6 месяцев до включения в исследование.
- Лечение другими гематологически эффективными препаратами (включая эритропоэтин) в течение 3 месяцев до включения в исследование, а также лечение кортикостероидами и Г-КСФ в течение 3 недель до включения
- Известная гиперчувствительность к эльтромбопагу или его компонентам.
- Известная гиперчувствительность к циклоспорину.
- Текущее кормление грудью, беременность или нежелание принимать оральные контрацептивы или использовать барьерный метод контроля над рождаемостью, чтобы воздержаться от беременности, а также отсутствие или положительный тест на беременность в течение последних 14 дней до включения для женщин с детородным потенциалом в ходе этого исследования. .
- Неспособность понять исследовательский характер исследования или дать информированное согласие.
- Почечная недостаточность с уровнем креатинина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.
- Неконтролируемая гипертензия
- Участие в любом исследовании с использованием исследуемого препарата или лечение исследуемым препаратом в течение 30 дней, предшествующих первой дозе исследуемого препарата.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Eltrombopag + ciclosporin a
Eltrombopag, 75 мг пленочных таблеток, начальная доза: 2 таблетки (150 мг в день), ежедневно, на OS + Согласно европейским руководствам CSA вводится перорально с начальной ежедневной дозой 5 мг/кг/день, деленной на две дозы. Затем дозировка должна быть скорректирована с целью уровня крови CSA CSA 200-400 нг/мл (с использованием поликлонального анализа) или 150-250 нг/мл (с использованием моноклонального анализа). |
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо + циклоспорин А
Плацебо для эльтромбопага 75 мг пленочных таблеток, 2 таблетки, ежедневно, на ОС + Согласно европейским руководствам CSA вводится перорально с начальной ежедневной дозой 5 мг/кг/день, деленной на две дозы. Затем дозировка должна быть скорректирована с целью уровня крови CSA CSA 200-400 нг/мл (с использованием поликлонального анализа) или 150-250 нг/мл (с использованием моноклонального анализа). |
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота гематологического ответа по трем линиям (CR + PR)
Временное ограничение: Через 6 месяцев после начала лечения
|
Основная цель этого исследования — выяснить, увеличивает ли добавление элтромбопага к стандартной иммуносупрессивной терапии частоту гематологических ответов (полный и частичный ответ) у нелеченых пациентов с АА через шесть месяцев после начала лечения. Полный ответ (согласно Marsh et al Blood 1992): Анализ периферической крови с АЧН > 2,0 Г/л и количеством тромбоцитов > 100 Г/л и независимостью от трансфузии. Частичный ответ (согласно Marsh et al Blood 1992): Анализ периферической крови с АЧН >1,0 Г/л и количеством тромбоцитов >30 Г/л и независимостью от переливания крови Независимость от переливания крови определяется как отсутствие необходимости в переливании тромбоцитов в течение последних 4 недель до обследования и отсутствие необходимости в эритроцитарной массе. концентратов (PRBC) за последние 6 недель до оценки. Пациенты, которые остаются зависимыми от переливания крови, будут классифицироваться как не отвечающие на лечение независимо от АЧН и количества тромбоцитов. |
Через 6 месяцев после начала лечения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота гематологического ответа по трем линиям (ПО и ЧО, подробное определение => первичная конечная точка) на 3, 12 и 18
Временное ограничение: 3, 12 и 18 месяцев
|
Увеличение числа тромбоцитов на 20 г/л или гемоглобина > 1,5 г/дл выше исходного уровня у пациентов без предшествующей трансфузионной зависимости или абсолютное увеличение АЧН > 0,5 Г/л, соответственно, по крайней мере, 100-процентное увеличение по сравнению с исходным уровнем АЧН в пациенты с абсолютным ANC до лечения ≤ 0,5 г/л или независимостью от трансфузии в течение как минимум 8 недель или снижением количества переливаемых единиц в течение последних 8 недель по сравнению с 8 неделями до включения в исследование у пациентов с предшествующей зависимостью от переливания
|
3, 12 и 18 месяцев
|
|
единичная частота гематологического ответа (ПО и ЧО, подробное определение => первичная конечная точка) на 3, 12 и 18
Временное ограничение: 3, 12 и 18 месяцев
|
Увеличение числа тромбоцитов на 20 г/л или гемоглобина > 1,5 г/дл выше исходного уровня у пациентов без предшествующей трансфузионной зависимости или абсолютное увеличение АЧН > 0,5 Г/л, соответственно, по крайней мере, 100-процентное увеличение по сравнению с исходным уровнем АЧН в те, у кого абсолютный ANC до лечения ≤ 0,5 г / л
|
3, 12 и 18 месяцев
|
|
кумулятивная частота ответов
Временное ограничение: 3, 6, 12 и 18 месяцев
|
доля пациентов, нуждающихся в переливании крови, и количество единиц, перелитых (PRBC и концентраты тромбоцитов) с начала лечения кумулятивная частота прогрессирования до SAA/VSAA или интенсивной иммуносупрессивной терапии с помощью ATG
|
3, 6, 12 и 18 месяцев
|
|
Сравнение количества СНЯ между двумя группами (КСА + плацебо по сравнению с КСА + элтромбопаг
Временное ограничение: 2 года
|
с использованием критериев CTCAE и специфических критериев исследования (развитие АЛТ > 3,0 × ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина > 2,0 × ВГН, тромботические/тромбоэмболические осложнения, клональная эволюция)
|
2 года
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Britta Höchsmann, MD, Sponsor GmbH
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 9345
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .