Účinnost a bezpečnost Eltrombopagu + CSA u pacientů se středně těžkou aplastickou anémií (EMAA) (EMAA)
Účinnost a bezpečnost agonisty trombopoetinových receptorů Eltrombopagu v kombinaci s cyklosporinem A u středně těžké aplastické anémie (EMAA): prospektivní randomizovaná multicentrická studie
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Po zařazení (viz podrobná kritéria pro zařazení a vyloučení níže) jsou pacienti randomizováni buď do ramene s placebem nebo s Eltrombopagem. Randomizace je dvojitě zaslepená. Randomizace bude brát v úvahu věk pacienta a závažnost onemocnění stratifikací do 4 blokových kombinací, aby byla zajištěna homogenita mezi léčebnými rameny. Všichni pacienti dostávají základní terapii s CSA, bez ohledu na randomizační skupinu, k léčbě MAA podle současného standardu péče.
Eltrombopag (nebo placebo) se podává v počáteční denní dávce 150 mg perorálně jako 75 mg tablety jednou denně (2 tablety Eltrombopagu nebo placeba denně), (Olnes et al NEJM 2012).
U asijských pacientů se Eltrombopag (nebo Placebo) podává v počáteční denní dávce 75 mg perorálně (1 tableta Eltrombopagu nebo placeba denně). U asijsko-bělošských pacientů se úvodní dávka nesnižuje, ale doporučuje se opatrné sledování jaterních funkcí kvůli možnosti změny metabolismu eltrombopagu.
Snížení dávky:
U pacientů bez tromboembolie v anamnéze nebo bez známých rizikových faktorů pro trombembolismus se doporučuje snížení dávky (uvádí se možnost střídavého dávkovacího schématu), pokud se počet krevních destiček zvyšuje > 150 G/l.
- Dávkování by mělo být sníženo, aby se po dosažení dostatečné odpovědi erytrocytů a granulocytů dosáhlo počtu krevních destiček mezi 100 a 150 G/l (viz 10.1).
- Pokud počet krevních destiček klesne pod 100 G/l, dávka Eltrombopagu by měla být znovu zvýšena.
- Eltrombopag by měl být přerušen, pokud počet krevních destiček překročí 450 G/l, a může být znovu zahájen s nižší dávkou po poklesu počtu krevních destiček pod 150 G/l.
U pacientů s tromboembolismem v anamnéze nebo se známými rizikovými faktory pro tromboembolismus (např. Faktor V Leiden, deficit ATIII, antifosfolipidový syndrom, PNH s populací granulocytů s deficitem GPI > 50 %, prodloužená období imobilizace, antikoncepce a hormonální substituční terapie nebo chirurgický zákrok), pokud se počet krevních destiček zvyšuje > 100 G/l, doporučuje se snížení dávky
- Cílový počet krevních destiček bude 70-120 G/l po dosažení dostatečné odpovědi erytrocytů a granulocytů (viz 10.1).
- Pokud počet krevních destiček klesne pod 70 G/l, dávka Eltrombopagu by měla být znovu zvýšena.
- Eltrombopag by měl být přerušen u pacientů s anamnézou a rizikovými faktory pro tromboembolismus, pokud počet krevních destiček překročí 150 G/l.
Délka sledování: Poslední sledování 24 měsíců po ukončení studijní léčby. Pacienti budou dostávat Eltrombopag nebo placebo v rámci studie po dobu minimálně 6 měsíců. Výjimkou jsou pacienti s progresí onemocnění v těžké nebo velmi těžké AA nebo pacienti s nepřijatelnými nežádoucími účinky během prvních 6 měsíců.
Eltrombopag bude v rámci protokolu podáván po dobu maximálně 12 měsíců. Nedávné údaje ukazují, že odpověď hematopoézy u refrakterní těžké aplastické anémie může přetrvávat po vysazení Eltrombopagu25.
Vzhledem k tomu, že cílem studie jsou dlouhodobé účinky zkoumaných léčebných postupů, sledování pacientů bude trvat 24 měsíců po ukončení studijní léčby podle protokolu
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Ulm, Německo, 89081
- University Hospital Ulm
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Současná diagnóza středně těžké aplastické anémie vyžadující standardní léčbu CSA bez předchozí specifické terapie.
MAA je definována jako aplastická anémie splňující následující kritéria:
- žádný důkaz pro jiné onemocnění způsobující selhání dřeně
- hypocelulární kostní dřeň pro věk
deprese alespoň dvou ze tří periferních krevních obrazů pod normálními hodnotami:
- absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,2 G/l a > 0,5 G/l
- počet krevních destiček < 70 G/l
- absolutní počet retikulocytů < 60 G/l
bez splnění kritérií pro SAA (hypocelularita kostní dřeně 25 % a deprese dvou ze tří periferních počtů: ANC < 0,5 G/l, počet trombocytů < 20 G/l, počet retikulocytů < 20 G/l)
- V této studii je potřeba léčby CSA definována jako:
2a) MAA nezávislé na transfuzi a:
- ANC < 1,0 G/L
- nebo hemoglobin < 8,5 g/dl a počet retikulocytů < 60 G/l
- nebo počet krevních destiček < 30 G/l
nebo významné klinické příznaky (infekce, krvácení, anémie)
2b) střední aplastická anémie závislá na transfuzi
- Závislost na transfuzi krevních destiček je definována jako profylaktická transfuze (počet krevních destiček < 10 G/l bez krvácení) nebo terapeutická transfuze během 12 týdnů před vstupem do studie
Závislost na transfuzi červených krvinek je definována jako transfuze alespoň 4 jednotek koncentrátů červených krvinek (PRBC) během 12 týdnů před vstupem do studie.
3) Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutný podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Věk < 18 let
- Těžká nebo velmi těžká aplastická anémie (hypocelularita kostní dřeně 25 % a deprese dvou ze tří periferních počtů: ANC < 0,5 G/l, počet krevních destiček < 20 G/l, počet retikulocytů < 20 G/l)
- Konstituční aplastická anémie (Fanconiho anémie nebo Dyskeratosis congenita)
- Klonální myeloidní poruchy na základě cytogenetických nálezů provedených do 12 týdnů od vstupu do studie. Do studie nejsou vhodní zejména pacienti s cytogenetickými abnormalitami, které se opakují u MDS.
- Retikulinová fibróza kostní dřeně stupně 3 nebo vyšší
- Závažná souběžná onemocnění vylučující schopnost pacienta tolerovat protokolární terapii
- ALT > 3násobek horní hranice normálu, pokud je toto zvýšení progresivní nebo přetrvávající po dobu 4 týdnů nebo je doprovázeno zvýšeným přímým bilirubinem nebo je doprovázeno klinickými příznaky poškození jater nebo důkazem jaterní dekompenzace
- Infekce nereaguje adekvátně na vhodnou léčbu
- HIV pozitivita (pacienti s pozitivitou hepatitidy B nebo hepatitidy C jsou vyloučeni pouze v kombinaci s jaterním selháním (viz kritérium 7))
- Moribundní stav s pravděpodobným úmrtím do 3 měsíců
- Anamnéza malignity jiné než lokalizované nádory diagnostikované před více než rokem a léčené chirurgicky s kurativním záměrem (např. spinocelulární nebo jiné kožní karcinomy, stadium 1, karcinom prsu in situ, karcinom děložního hrdla in situ...).
- Předchozí specifická léčba aplastické anémie imunosupresí nebo androgeny nebo protilátkami proti receptoru interleukinu2. Použití těchto léků v souvislosti s jinými poruchami před diagnózou aplastické anémie není vylučovacím kritériem, pokud byla tato léčba ukončena déle než 6 měsíců před vstupem do studie.
- Léčba jinými hematologicky účinnými léky (včetně erytropoetinu) během 3 měsíců před vstupem do studie, stejně jako léčba kortikosteroidy a G-CSF během 3 týdnů před zařazením
- Známá přecitlivělost na Eltrombopag nebo jeho složky
- Známá přecitlivělost na cyklosporin
- Současné kojení, těhotenství nebo neochota užívat perorální antikoncepci nebo používat bariérovou metodu antikoncepce k zdržení se těhotenství, stejně jako chybějící nebo pozitivní těhotenský test během posledních 14 dnů před zařazením u žen ve fertilním věku v průběhu této studie .
- Neschopnost porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas.
- Selhání ledvin s kreatininem > 2× horní hranice normy.
- Nekontrolovaná hypertenze
- Účast na jakékoli studii s použitím zkoumaného léku nebo léčby zkoumaným lékem během 30 dnů před první dávkou studovaného léku
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Eltrombopag + ciclosporin a
Eltrombopag, 75 mg filmové tablety, startovací dávka: 2 tablety (150 mg za den), denně, na OS + Podle evropských pokynů se CSA podává orálně s počáteční denní dávkou 5 mg/kg/den rozdělenou do dvou dávek. Poté by mělo být dávkování upraveno s cílem hladiny krevního koryta CSA 200-400 ng/ml (pomocí polyklonálního testu) nebo 150-250 ng/ml (pomocí monoklonálního testu). |
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo + ciclosporin a
Placebo pro eltrombopag 75 mg filmové tablety, 2 tablety, denně, na os + Podle evropských pokynů se CSA podává orálně s počáteční denní dávkou 5 mg/kg/den rozdělenou do dvou dávek. Poté by mělo být dávkování upraveno s cílem hladiny krevního koryta CSA 200-400 ng/ml (pomocí polyklonálního testu) nebo 150-250 ng/ml (pomocí monoklonálního testu). |
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra hematologické odpovědi tří linií (CR + PR)
Časové okno: 6 měsíců po zahájení léčby
|
Primárním cílem této studie je zjistit, zda eltrombopag přidaný ke standardní imunosupresivní léčbě zvyšuje míru hematologických odpovědí (kompletní a částečnou odpověď) u neléčeného pacienta s AA šest měsíců po zahájení léčby. Kompletní odpověď (podle Marsh et al Blood 1992): Periferní krevní obraz s ANC > 2,0 G/l a počtem krevních destiček > 100 G/l a nezávislost na transfuzi. Částečná odpověď (podle Marsh et al Blood 1992): Periferní krevní obraz s ANC > 1,0 G/l a počtem krevních destiček > 30 G/l a nezávislost na transfuzi Transfuzní nezávislost je definována jako Bez nutnosti transfuze krevních destiček v posledních 4 týdnech před hodnocením a bez potřeby balených červených krvinek koncentrátů (PRBC) v posledních 6 týdnech před hodnocením. Pacienti, kteří zůstanou závislí na transfuzi, budou klasifikováni jako nereagující bez ohledu na ANC a počet krevních destiček. |
6 měsíců po zahájení léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Tříliniová hematologická odpověď (CR a PR, podrobná definice => primární cílový bod) ve 3, 12 a 18
Časové okno: 3, 12 a 18 měsíců
|
Zvýšení počtu krevních destiček o 20 G/l nebo hemoglobinu o > 1,5 g/dl nad výchozí hodnotu u pacientů bez předchozí závislosti na transfuzi nebo absolutního zvýšení ANC > 0,5 G/l, respektive alespoň 100% zvýšení nad výchozí hodnotu pacienti s absolutním ANC před léčbou ≤ 0,5 G/l nebo nezávislostí na transfuzi po dobu minimálně 8 týdnů nebo snížením transfuzních jednotek během posledních 8 týdnů ve srovnání s 8 týdny před vstupem do studie u pacientů s předchozí závislostí na transfuzi
|
3, 12 a 18 měsíců
|
|
míra jediné hematologické odpovědi (CR a PR, podrobná definice => primární cílový bod) ve 3, 12 a 18
Časové okno: 3, 12 a 18 měsíců
|
Zvýšení počtu krevních destiček o 20 G/l nebo hemoglobinu o > 1,5 g/dl nad výchozí hodnotu u pacientů bez předchozí závislosti na transfuzi nebo absolutní zvýšení ANC o > 0,5 G/l, resp. ty s absolutním ANC před léčbou ≤ 0,5 G/l
|
3, 12 a 18 měsíců
|
|
kumulativní výskyt odpovědi
Časové okno: 3, 6, 12 a 18 měsíců
|
podíl pacientů s potřebou transfuzí a počet transfuzních jednotek (PRBC a trombocytární koncentráty) od začátku léčby kumulativní výskyt progrese do SAA/VSAA nebo intenzivní imunosupresivní léčba ATG
|
3, 6, 12 a 18 měsíců
|
|
Srovnání počtu SAE mezi dvěma rameny (CSA + placebo versus CSA + Eltrombopag
Časové okno: 2 roky
|
pomocí kritérií CTCAE a kritérií specifických pro studii (vývoj ALT > 3,0 × ULN v kombinaci se zvýšením bilirubinu > 2,0 × ULN, trombotické/tromboembolické komplikace, klonální evoluce)
|
2 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Britta Höchsmann, MD, Sponsor GmbH
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 9345
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .