Efficacia e sicurezza di Eltrombopag + CSA in pazienti con anemia aplastica moderata (EMAA) (EMAA)
Efficacia e sicurezza dell'agonista del recettore della trombopoetina Eltrombopag in combinazione con ciclosporina A nell'anemia aplastica moderata (EMAA): studio prospettico multicentrico randomizzato
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Dopo l'arruolamento (vedere i criteri di inclusione ed esclusione dettagliati di seguito) i pazienti vengono randomizzati al braccio Placebo o Eltrombopag. La randomizzazione è in doppio cieco. La randomizzazione terrà conto dell'età del paziente e della gravità della malattia stratificando in 4 combinazioni di blocchi per garantire l'omogeneità tra i bracci di trattamento. Tutti i pazienti ricevono una terapia di base con CSA, indipendentemente dal gruppo di randomizzazione, per trattare MAA secondo l'attuale standard di cura.
Eltrombopag (o Placebo) viene somministrato a una dose iniziale giornaliera di 150 mg per via orale sotto forma di compresse da 75 mg una volta al giorno (2 compresse di Eltrombopag o placebo al giorno) (Olnes et al NEJM 2012).
Nei pazienti asiatici Eltrombopag (o Placebo) viene somministrato a una dose iniziale giornaliera di 75 mg per via orale (1 compressa di Eltrombopag o placebo al giorno). Nei pazienti asiatici-caucasici non viene effettuata alcuna riduzione della dose iniziale, ma si raccomanda un'attenta osservazione della funzionalità epatica a causa della possibilità di alterazione del metabolismo di Eltrombopag.
Riduzione della dose:
Nei pazienti senza anamnesi di tromboembolia o fattori di rischio noti per tromboembolia, si raccomanda la riduzione della dose (è data la possibilità di uno schema posologico alternato) se la conta piastrinica aumenta > 150 G/L.
- Il dosaggio deve essere ridotto per ottenere una conta piastrinica compresa tra 100 e 150 G/L dopo aver raggiunto una risposta sufficiente di eritrociti e granulociti (vedere 10.1).
- Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100 G/L, la dose di eltrombopag deve essere nuovamente aumentata.
- Eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica supera i 450 G/L e potrebbe essere ripreso con una dose più bassa dopo una diminuzione della conta piastrinica al di sotto di 150 G/L.
Nei pazienti con anamnesi di tromboembolia o fattori di rischio noti per tromboembolia (ad es. Fattore V di Leiden, deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica, EPN con popolazione di granulociti con deficit di GPI > 50 %, periodi prolungati di immobilizzazione, contraccettivi e terapia ormonale sostitutiva o chirurgia) si raccomanda una riduzione della dose se la conta piastrinica aumenta > 100 G/L
- La conta piastrinica target sarà di 70-120 G/L dopo aver raggiunto una risposta sufficiente di eritrociti e granulociti (vedere 10.1).
- Se la conta piastrinica scende al di sotto di 70 G/L, la dose di eltrombopag deve essere nuovamente aumentata.
- Eltrombopag deve essere interrotto nei pazienti con anamnesi e fattori di rischio per tromboembolia se la conta piastrinica supera i 150 G/L.
Durata del follow-up: ultimo follow-up 24 mesi dopo la fine del trattamento in studio. I pazienti riceveranno Eltrombopag o placebo all'interno dello studio per un minimo di 6 mesi. Le eccezioni sono i pazienti con progressione della malattia in AA grave o molto grave o pazienti con eventi avversi inaccettabili entro i primi 6 mesi.
Eltrombopag sarà somministrato per un periodo massimo di 12 mesi all'interno del protocollo. Dati recenti mostrano che la risposta dell'emopoiesi nell'anemia aplastica severa refrattaria può essere sostenuta con l'interruzione di Eltrombopag25.
Poiché gli effetti a lungo termine dei trattamenti sperimentali sono un obiettivo dello studio, il follow-up dei pazienti coprirà 24 mesi dopo la fine del trattamento in studio secondo il protocollo
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Ulm, Germania, 89081
- University Hospital Ulm
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Diagnosi attuale di anemia aplastica moderata che richiede un trattamento standard con CSA senza precedente terapia specifica.
La MAA è definita come anemia aplastica che soddisfa i seguenti criteri:
- nessuna evidenza di altre malattie che causano insufficienza midollare
- midollo osseo ipocellulare per età
depressione di almeno due su tre conte del sangue periferico al di sotto dei valori normali:
- conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 1,2 G/L e > 0,5 G/L
- conta piastrinica < 70 G/L
- conta assoluta dei reticolociti < 60 G/L
senza soddisfare i criteri per SAA (ipocellularità del midollo osseo 25% e depressione di due delle tre conte periferiche: ANC < 0,5 G/L, conta piastrinica < 20 G/L, conta dei reticolociti < 20 G/L)
- In questo studio la necessità di trattamento con CSA è definita come:
2a) MAA indipendente dalla trasfusione e:
- ANC < 1,0 G/L
- o emoglobina < 8,5 g/dl e conta dei reticolociti < 60 G/L
- o conta piastrinica < 30 G/L
o significativi sintomi clinici (infezioni, sanguinamento, anemia)
2b) anemia aplastica moderata trasfusione-dipendente
- La dipendenza da trasfusione piastrinica è definita come trasfusione profilattica (conta piastrinica < 10 G/L senza sanguinamento) o trasfusione terapeutica nelle 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio
La dipendenza da trasfusione di globuli rossi è definita come trasfusione di almeno 4 unità di concentrati di globuli rossi concentrati (PRBC) nelle 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio
3) È necessario un consenso informato firmato e datato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio.
Criteri di esclusione:
- Età < 18 anni
- Anemia aplastica grave o molto grave (ipocellularità del midollo osseo 25% e depressione di due delle tre conte periferiche: ANC < 0,5 G/L, conta piastrinica < 20 G/L, conta dei reticolociti < 20 G/L)
- Anemia aplastica costituzionale (anemia di Fanconi o discheratosi congenita)
- Disturbi mieloidi clonali basati su risultati citogenetici eseguiti entro 12 settimane dall'ingresso nello studio. In particolare, i pazienti con anomalie citogenetiche che sono ricorrenti nella MDS non sono eleggibili per lo studio.
- Fibrosi reticolinica del midollo osseo di grado 3 o superiore
- Gravi malattie concomitanti che precludono la capacità del paziente di tollerare la terapia protocollare
- ALT > 3 volte il limite superiore della norma se questo aumento è progressivo o persistente per 4 settimane o accompagnato da aumento della bilirubina diretta o accompagnato da sintomi clinici di danno epatico o evidenza di scompenso epatico
- Infezione che non risponde adeguatamente alla terapia appropriata
- Positività all'HIV (i pazienti con positività all'epatite B o all'epatite C sono esclusi solo in combinazione con insufficienza epatica (vedere criteri 7))
- Stato moribondo con probabile morte entro 3 mesi
- Storia di tumori maligni diversi da tumori localizzati diagnosticati più di un anno prima e trattati chirurgicamente con intento curativo (ad esempio cellule squamose o altri tumori della pelle, stadio 1, carcinoma mammario in situ, carcinoma cervicale in situ...).
- Precedente trattamento specifico dell'anemia aplastica con immunosoppressione o androgeni o anticorpi contro il recettore dell'interleuchina 2. L'uso di questi farmaci nel contesto di altri disturbi prima della diagnosi di anemia aplastica non è un criterio di esclusione se questi trattamenti sono stati terminati più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
- Trattamento con altri farmaci ematologicamente efficaci (inclusa l'eritropoetina) entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio, nonché trattamento con corticosteroidi e G-CSF entro 3 settimane prima dell'arruolamento
- Ipersensibilità nota a Eltrombopag o ai suoi componenti
- Ipersensibilità nota alla ciclosporina
- Attuale allattamento, gravidanza o riluttanza ad assumere contraccettivi orali o utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera per astenersi dalla gravidanza, nonché un test di gravidanza mancante o positivo negli ultimi 14 giorni prima dell'inclusione per le donne in età fertile durante il corso di questo studio .
- Incapacità di comprendere la natura sperimentale dello studio o di fornire il consenso informato.
- Insufficienza renale con creatinina > 2 volte il limite superiore della norma.
- Ipertensione incontrollata
- Partecipazione a qualsiasi studio che utilizza un farmaco sperimentale o trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Eltrombopag + Ciclosporin A
Eltrombopag, compresse di film da 75 mg, dose di partenza: 2 compresse (150 mg al giorno), ogni giorno, per sistema operativo + Secondo le linee guida europee, il CSA è somministrato per via orale con una dose giornaliera iniziale di 5 mg/kg/giorno divisa in due dosi. Quindi il dosaggio deve essere regolato con l'obiettivo di un livello di sangue CSA di 200-400 ng/mL (usando un test policlonale) o 150-250 ng/mL (usando un test monoclonale). |
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo + Ciclosporin A
Placebo per eltrombopag 75 mg di tavolette di film, 2 tablet, ogni giorno, per sistema operativo + Secondo le linee guida europee, il CSA è somministrato per via orale con una dose giornaliera iniziale di 5 mg/kg/giorno divisa in due dosi. Quindi il dosaggio deve essere regolato con l'obiettivo di un livello di sangue CSA di 200-400 ng/mL (usando un test policlonale) o 150-250 ng/mL (usando un test monoclonale). |
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta ematologica trilineare (CR + PR)
Lasso di tempo: 6 mesi dopo l'inizio del trattamento
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L'obiettivo principale di questo studio è indagare se Eltrombopag aggiunto al trattamento immunosoppressivo standard aumenta il tasso di risposte ematologiche (risposta completa e parziale) in pazienti con AA non trattati a sei mesi dall'inizio del trattamento. Una risposta completa (secondo Marsh et al Blood 1992): Conta ematica periferica con ANC > 2,0 G/L e conta piastrinica > 100 G/L e indipendenza dalla trasfusione. Una risposta parziale (secondo Marsh et al Blood 1992): Un emocromo periferico con un ANC >1,0 G/L e una conta piastrinica >30 G/L e indipendenza trasfusionale L'indipendenza trasfusionale è definita come Nessuna necessità di trasfusioni di piastrine nelle ultime 4 settimane prima della valutazione e nessuna necessità di globuli rossi concentrati concentrati (PRBC) nelle ultime 6 settimane prima della valutazione. I pazienti che rimangono dipendenti dalle trasfusioni saranno classificati come non-responder indipendentemente dall'ANC e dalla conta piastrinica. |
6 mesi dopo l'inizio del trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta ematologica trilinea (CR e PR, definizione dettagliata => endpoint primario) a 3, 12 e 18
Lasso di tempo: 3, 12 e 18 mesi
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Aumento della conta piastrinica di 20 G/L o dell'emoglobina di > 1,5 g/dL sopra il basale in pazienti senza precedente dipendenza da trasfusioni o un aumento assoluto dell'ANC di > 0,5 G/L rispettivamente un aumento di almeno il 100% rispetto all'ANC basale in quelli con ANC assoluta pre-trattamento di ≤ 0,5 G/L o indipendenza dalle trasfusioni per un minimo di 8 settimane o una riduzione delle unità trasfuse durante le ultime 8 settimane rispetto alle 8 settimane precedenti l'ingresso nello studio nei pazienti con precedente dipendenza dalle trasfusioni
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3, 12 e 18 mesi
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singolo tasso di risposta ematologica (CR e PR, definizione dettagliata => endpoint primario) a 3, 12 e 18
Lasso di tempo: 3, 12 e 18 mesi
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Aumento della conta piastrinica di 20 G/L o dell'emoglobina di > 1,5 g/dL sopra il basale in pazienti senza precedente dipendenza da trasfusioni o un aumento assoluto dell'ANC di > 0,5 G/L rispettivamente un aumento di almeno il 100% rispetto all'ANC basale in quelli con ANC assoluto pre-trattamento di ≤ 0,5 G/L
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3, 12 e 18 mesi
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incidenza cumulativa di risposta
Lasso di tempo: 3, 6, 12 e 18 mesi
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percentuale di pazienti con necessità di trasfusioni e numero di unità trasfuse (PRBC e concentrati piastrinici) dall'inizio del trattamento incidenza cumulativa di progressione verso SAA/VSAA o trattamento immunosoppressivo intensivo con ATG
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3, 6, 12 e 18 mesi
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Confronto del numero di SAE tra i due bracci (CSA + Placebo vs CSA + Eltrombopag
Lasso di tempo: 2 anni
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utilizzando i criteri CTCAE e i criteri specifici dello studio (sviluppo di un ALT > 3,0 × ULN combinato con un aumento della bilirubina > 2,0 × ULN, complicanze trombotiche/tromboemboliche, evoluzione clonale)
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2 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Britta Höchsmann, MD, Sponsor GmbH
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 9345
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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