중등도 재생 불량성 빈혈(EMAA) 환자에서 Eltrombopag + CSA의 효능 및 안전성 (EMAA)
중등도 재생불량성 빈혈(EMAA)에서 시클로스포린 A와 병용 시 트롬보포에틴-수용체 작용제 엘트롬보팍의 효능 및 안전성: 전향적 무작위 다기관 연구
연구 개요
상세 설명
등록 후(아래의 자세한 포함 및 제외 기준 참조) 환자는 위약 또는 Eltrombopag 부문으로 무작위 배정됩니다. 무작위화는 이중 맹검입니다. 무작위화는 치료 부문 간의 동질성을 보장하기 위해 4개의 블록 조합으로 계층화하여 환자의 연령과 질병 중증도를 고려합니다. 모든 환자는 현재 치료 표준에 따라 MAA를 치료하기 위해 무작위 배정 그룹에 관계없이 CSA로 배경 치료를 받습니다.
Eltrombopag(또는 위약)는 1일 1회 75mg 정제로 150mg의 일일 시작 용량으로 경구 투여됩니다(매일 Eltrombopag 또는 위약 2정)(Olnes et al NEJM 2012).
아시아 환자의 경우 엘트롬보팍(또는 위약)을 75mg의 일일 시작 용량으로 경구 투여합니다(1일 1정 엘트롬보팍 또는 위약). 아시아-백인 환자에서 시작 용량의 용량 감소는 수행되지 않지만 Eltrombopag 대사의 변화 가능성으로 인해 간 기능을 주의 깊게 관찰하는 것이 권장됩니다.
복용량 감소:
혈전색전증 병력이 없거나 혈전색전증에 대한 알려진 위험 요인이 없는 환자에서 혈소판 수가 > 150 G/L 증가하는 경우 용량 감소(교대 용량 일정이 제공됨)가 권장됩니다.
- 충분한 적혈구 및 과립구 반응에 도달한 후 100~150G/L 사이의 혈소판 수를 달성하기 위해 용량을 줄여야 합니다(10.1 참조).
- 혈소판 수가 100G/L 미만으로 감소하면 Eltrombopag 용량을 다시 증량해야 합니다.
- Eltrombopag는 혈소판 수가 450G/L를 초과하면 중단해야 하며 혈소판 수가 150G/L 미만으로 감소한 후 더 낮은 용량으로 재개할 수 있습니다.
혈전색전증 병력이 있거나 혈전색전증에 대한 알려진 위험 인자(예: Factor V Leiden, ATIII 결핍, 항인지질 증후군, GPI 결핍 과립구 수가 > 50%인 PNH, 장기간 고정, 피임 및 호르몬 대체 요법 또는 수술) 혈소판 수가 > 100 G/L 증가하는 경우 용량 감량이 권장됩니다.
- 목표 혈소판 수는 충분한 적혈구 및 과립구 반응에 도달한 후 70-120 G/L입니다(10.1 참조).
- 혈소판 수가 70G/L 미만으로 감소하면 Eltrombopag 용량을 다시 증량해야 합니다.
- 혈소판 수치가 150G/L를 초과하는 경우 혈전색전증 병력 및 위험 요인이 있는 환자에서 Eltrombopag를 중단해야 합니다.
추적 기간: 연구 치료 종료 후 24개월의 마지막 추적. 환자는 최소 6개월 동안 연구 내에서 Eltrombopag 또는 위약을 받게 됩니다. 중증 또는 매우 중증 AA로 질병이 진행된 환자 또는 처음 6개월 이내에 허용할 수 없는 부작용이 있는 환자는 예외입니다.
Eltrombopag는 프로토콜 내에서 최대 12개월 동안 투여됩니다. 최근 데이터에 따르면 불응성 중증 재생불량성 빈혈에서 조혈 반응은 Eltrombopag를 중단해도 지속될 수 있습니다25.
연구 치료의 장기 효과가 연구의 목적이므로 환자의 추적 관찰은 프로토콜에 따라 연구 치료 종료 후 24개월을 포함합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Ulm, 독일, 89081
- University Hospital Ulm
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
사전 특정 치료 없이 CSA를 사용한 표준 치료가 필요한 중등도 재생불량성 빈혈의 현재 진단.
MAA는 다음 기준을 충족하는 재생 불량성 빈혈로 정의됩니다.
- 골수부전을 일으키는 다른 질병에 대한 증거 없음
- 나이에 대한 저 세포 골수
3개 중 2개 이상의 말초 혈액 수치가 정상 수치보다 낮은 우울증:
- 절대 호중구 수(ANC) < 1.2 G/L 및 > 0.5 G/l
- 혈소판 수 < 70G/L
- 절대 망상 적혈구 수 < 60 G/L
SAA에 대한 기준을 충족하지 않고(골수의 저세포성 25% 및 3가지 말초 수치 중 2가지 저하: ANC < 0.5 G/L, 혈소판 수치 < 20 G/L, 망상적혈구 수치 < 20 G/L)
- 이 연구에서 CSA 치료의 필요성은 다음과 같이 정의됩니다.
2a) 수혈 독립적인 MAA 및:
- ANC < 1.0G/L
- 또는 헤모글로빈 < 8.5g/dl 및 망상적혈구 수 < 60G/L
- 또는 혈소판 수 < 30 G/L
또는 중대한 임상 증상(감염, 출혈, 빈혈)
2b) 수혈 의존성 중등도 재생불량성 빈혈
- 혈소판 수혈 의존성은 연구 시작 전 12주 동안의 예방적 수혈(출혈 없이 혈소판 수 < 10 G/L) 또는 치료적 수혈로 정의됩니다.
적혈구 수혈 의존성은 연구 시작 전 12주 동안 포장된 적혈구 농축액(PRBC)의 최소 4 단위 수혈로 정의됩니다.
3) 특정 연구 절차를 수행하기 전에 서명하고 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서가 필요합니다.
제외 기준:
- 연령 < 18세
- 중증 또는 중증 재생불량성 빈혈(골수의 저세포성 25% 및 3개 말초 수치 중 2개 저하: ANC < 0.5 G/L, 혈소판 수 < 20 G/L, 망상적혈구 수 < 20 G/L)
- 체질 재생불량성 빈혈(Fanconi anemia 또는 Dyskeratosis congenita)
- 연구 시작 12주 이내에 수행된 세포 유전학적 소견에 근거한 클론성 골수성 장애. 특히, MDS에서 재발하는 세포유전학적 이상이 있는 환자는 연구 대상이 아니다.
- 3등급 이상의 골수 레티쿨린 섬유증
- 프로토콜 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 방해하는 심각한 동시 질환
- ALT> 정상 상한치의 3배 이상 상승이 진행성이거나 4주 동안 지속되거나 직접 빌리루빈 증가를 동반하거나 간 손상의 임상 증상 또는 간 대상부전의 증거가 동반되는 경우
- 적절한 치료에 적절하게 반응하지 않는 감염
- HIV 양성(B형 간염 또는 C형 간염 환자는 간부전(기준 7 참조)을 동반한 경우에만 제외됨)
- 3개월 이내에 사망할 가능성이 있는 빈사 상태
- 1년 이상 이전에 진단되고 치료 목적으로 외과적으로 치료된 국소 종양 이외의 악성 종양의 병력(예: 편평 세포 또는 기타 피부암, 1기, 유방암 상피내암, 자궁경부 상피내암종...).
- 면역억제 또는 안드로겐 또는 인터류킨2-수용체-항체로 재생불량성 빈혈의 사전 특이적 치료. 재생불량성 빈혈 진단 전에 다른 장애와 관련하여 이러한 약물을 사용하는 것은 이러한 치료가 연구 시작 전 6개월 이상 종료된 경우 제외 기준이 아닙니다.
- 연구 시작 전 3개월 이내에 다른 혈액학적으로 효과적인 약물(에리스로포에틴 포함) 치료 및 등록 전 3주 이내에 코르티코스테로이드 및 G-CSF 치료
- Eltrombopag 또는 그 성분에 대해 알려진 과민증
- 사이클로스포린에 알려진 과민증
- 현재 수유 중이거나 임신 중이거나 경구 피임약 복용을 꺼리거나 임신을 자제하기 위한 차단 피임법을 사용하고 본 연구 과정 동안 가임 여성을 대상으로 포함하기 전 마지막 14일 이내에 임신 테스트가 누락되었거나 양성인 경우 .
- 연구의 연구 특성을 이해하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음.
- 크레아티닌이 정상 상한치의 2배를 초과하는 신부전.
- 조절되지 않는 고혈압
- 연구 약물의 첫 투여 전 30일 이내에 연구 약물 또는 연구 약물 치료를 사용하는 모든 연구에 참여
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Eltrombopag + ciclosporin a
Eltrombopag, 75 mg 필름 정제, 시작 용량 : 2 정 (하루 150mg), 매일, OS 당 매일 + 유럽 가이드 라인에 따르면 CSA는 5 mg/kg/일의 초기 일일 복용량으로 경구로 투여됩니다. 그런 다음 200-400 ng/ml (폴리 클로 날 분석 사용) 또는 150-250 ng/ml (단일 클론 분석법)의 최저 CSA 혈액 수준을 목표로 용량을 조정해야합니다. |
다른 이름들:
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위약 비교기: 위약 +시 클로스포린 a
Eltrombopag 75 mg 필름 정제, 2 개의 정제, 매일, OS 당 위약 + 유럽 가이드 라인에 따르면 CSA는 5 mg/kg/일의 초기 일일 복용량으로 경구로 투여됩니다. 그런 다음 200-400 ng/ml (폴리 클로 날 분석 사용) 또는 150-250 ng/ml (단일 클론 분석법)의 최저 CSA 혈액 수준을 목표로 용량을 조정해야합니다. |
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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삼계통 혈액학적 반응률(CR + PR)
기간: 치료 시작 후 6개월
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이 시험의 1차 목적은 표준 면역억제제에 Eltrombopag를 추가하면 치료 시작 후 6개월에 치료받지 않은 AA 환자의 혈액학적 반응(완전 및 부분 반응) 비율이 증가하는지 여부를 조사하는 것입니다. 완전한 반응(Marsh et al Blood 1992에 따름): ANC가 > 2.0 G/L이고 혈소판 수가 > 100 G/L인 말초혈구수 및 수혈 독립성. 부분 반응(Marsh et al Blood 1992에 따름): ANC가 >1.0 G/L이고 혈소판 수가 >30 G/L인 말초혈액수 및 수혈 독립성 수혈 독립성은 평가 전 마지막 4주 동안 혈소판 수혈이 필요하지 않고 농축 적혈구가 필요하지 않은 것으로 정의됩니다. 평가 전 마지막 6주 동안 농축액(PRBC). 수혈에 의존하는 환자는 ANC 및 혈소판 수에 관계없이 비반응자로 분류됩니다. |
치료 시작 후 6개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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3, 12 및 18에서 3계통 혈액학적 반응률(CR 및 PR, 자세한 정의 => 1차 종점)
기간: 3, 12, 18개월
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사전 수혈 의존성이 없는 환자에서 기준선보다 20G/L 또는 헤모글로빈이 기준선보다 1.5g/dL 이상 증가하거나 ANC가 각각 0.5G/L 이상 절대적으로 증가합니다. 치료 전 절대 ANC가 ≤ 0.5 G/L이거나 최소 8주 동안 수혈 독립성이 있거나 이전 수혈 의존성이 있는 환자에서 연구 등록 전 8주와 비교하여 마지막 8주 동안 수혈 단위가 감소한 환자
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3, 12, 18개월
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3, 12 및 18에서 단일 혈액학적 반응률(CR 및 PR, 자세한 정의 => 일차 종료점)
기간: 3, 12, 18개월
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사전 수혈 의존성이 없는 환자에서 기준선보다 20G/L 또는 헤모글로빈이 기준선보다 1.5g/dL 이상 증가하거나 ANC가 각각 0.5G/L 이상 절대적으로 증가합니다. 전처리 절대 ANC가 0.5G/L 이하인 환자
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3, 12, 18개월
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반응의 누적 빈도
기간: 3, 6, 12, 18개월
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치료 시작 이후 수혈이 필요한 환자의 비율 및 수혈 단위(PRBC 및 혈소판 농축액) 수 SAA/VSAA 또는 ATG 집중 면역억제 치료로의 진행 누적 발생률
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3, 6, 12, 18개월
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두 군 간의 SAE 수 비교(CSA + 위약 대 CSA + Eltrombopag
기간: 2 년
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CTCAE 기준 및 연구 특정 기준 사용(빌리루빈 > 2.0 × ULN 상승과 결합된 ALT > 3.0 × ULN의 발생, 혈전성/혈전색전증 합병증, 클론 진화)
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Britta Höchsmann, MD, Sponsor GmbH
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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