肺動脈性肺高血圧症における労作性呼吸困難に対する気管支拡張薬の効果 (BD-HTAP)

肺動脈高血圧症（PAH）は、安静時の平均肺動脈圧（mPAP）が 25 mmHg 以上で、肺動脈楔入圧が 15 mmHg 以下であると定義され、運動能力の低下と労作時の耐え難い呼吸困難（呼吸困難）と一貫して関連しています。 呼吸困難は、複雑で多面的で高度に個人化された感覚体験であり、その原因とメカニズムは完全には理解されていません。 活動関連の呼吸困難は、PAH 患者が医師の診察を受ける最も初期の、最も頻繁な愁訴のようです。 この症状は容赦なく進行し、結果として骨格筋の衰弱と生活の質の低下を伴う活動の回避に常につながります. 残念なことに、この障害の症状を効果的に管理するには、その根底にある生理学をよりよく理解する必要があります. PAH における労作性呼吸困難のメカニズムに関するこれまでの研究は、主に呼吸の不快感の心血管系の決定要因に焦点を当ててきました。 ただし、呼吸力学の異常は、これらの患者の労作性呼吸困難に寄与する可能性があります。 例えば、PAH 患者は、スパイロメトリーで低肺気量で呼気流量の減少を示す場合があります (つまり、FVC の 50% と 75% が呼気された後に測定された瞬間強制呼気流量 [FEF50% と FEF75%] は予測よりも低い)。 1 秒間の努力呼気量/努力肺活量比 (FEV1/FVC)。 いくつかの研究は、そのような所見 (「小さな気道疾患」) が特定の PAH コホートで一般的である可能性があることを示しており、PAH のリンパ球浸潤を伴う気道壁の肥厚の偶発的な説明に関連付けるか、生物学的または機械的。 原因が何であれ、低肺気量での呼気流量の減少は、主に RV の増加 (高い残気量/全肺気量比、RV/TLC ）。 強制呼気流量と一回換気量呼気流量の差が小さくなると、換気需要が増加した条件下で、動的肺過膨張 [つまり、呼気終末肺容量 (EELV) の漸進的増加] が促進されます。 動的肺過膨張 (DH) は、換気 (V'E) を生成するために呼吸筋が克服しなければならない機械的吸気負荷を増加させ、横隔膜を機械的に不利な状態に置き、運動中に VT が適切に拡張する能力を低下させます。力学: したがって、VT は増加する EELV によって下から切り捨てられ、上からは総肺気量 (TLC) エンベロープと相対的に減少した吸気予備量 (IRV) によって制限されます。 慢性閉塞性肺疾患および慢性心不全の患者で明確に示されているように、VT拡張の動的過膨張によって引き起こされる重大な機械的制約は、深刻な感覚的結果、すなわち呼吸困難の強度の増加をもたらします。

この点に関して、私たちのチームは最近、FEV1/VC が維持されているにもかかわらず、PAH 患者の大部分 (60%) に肺活量測定での小さな気道機能障害が存在し、これが身体的課題に応じて換気需要が増加した状態で DH の発症を促進することを確認しました。 : 実際、運動に対する換気反応の加速中に、PAH 患者の 60% が安静時から運動のピークまで平均 0.50L EELV (すなわち DH) を増加させたのに対し、年齢と性別を一致させた健康な被験者はそれを減少させました。平均0.45L。 同様のレベルの DH が、40 ～ 80 歳の健康な被験者、軽度から重度の COPD、CHF の患者、および最近では前毛細血管性肺高血圧症の患者の異種グループでも報告されていますが、V'E ははるかに低くなっています。 PAH患者のより均一なグループよりも作業率が高くなります。 私たちのチームは、DHがPAH患者に深刻な感覚的影響を与えることも示しました. DH は、運動中の VT 拡張に厳しい機械的制約を課しました。その背景には、中枢神経ドライブが次第に増加するという背景があります。 この設定では、呼吸困難は、呼吸努力（または呼吸するための神経ドライブ）と同時の胸部容積変位との間の不一致の増加を意識的に認識することから生じると一般に認められています。 DH とそれに続く VT 拡張の制約が労作性呼吸困難に寄与するという考えは、呼吸困難の強度と動的 EELV/TLC(%) の増加の両方の間の強い逆相関によって強化されました (R = 0.70、 p

私たちのチームは、異常な呼吸機構 (動的な肺の過膨張と付随する VT 拡張の制約) が、サイクル運動中の PAH の呼吸困難の原因に重要な役割を果たしていることを初めて明確に示すことができました。 換気/灌流のミスマッチの増加が、既存の異常な気道機能に重なる場合、より厄介な労作症状が結果として生じます。 この発見は、PAH の呼吸困難メカニズムの分野における研究に新たな地平を切り開くものです。研究者が「肺機能」（つまり、呼吸力学の異常）を治療し、改善する場合、私たちのチームは厄介な労作症状を改善できる可能性があります。 PAH 患者の日常生活活動を抑制します。 これの当然の帰結は、血管拡張剤へのアドオンとしての吸入気管支拡張剤（BD）の投与など、DHによって誘発される重大な換気制限の開始速度を効果的に減少および/または遅延させる治療的介入は、安定したPAHを有する選択された患者における症状の認識。 この効果の大きさを決定することが、計画された実験の目的となります。 ただし、呼吸困難の強度と呼吸異常の重症度との関係は線形ではなく、むしろ指数関数的であることに留意する必要があります。 言い換えれば、特定の疾患がすでに非常に激しい呼吸困難の原因である場合、その疾患に直接的または間接的に関連するわずかな追加の悪化が、呼吸困難を耐えられないものにする可能性があります. したがって、BDによって誘発される呼吸力学の小さな変化でさえ、選択されたPAH患者の労作時の呼吸困難の強度に大きな影響を与える可能性があり、それは間違いなく彼らの生活の質と日常生活活動を行う能力に大きな影響を与えるでしょう.

研究の仮説 BD が安定した PAH 患者の労作症状を改善できる可能性のあるメカニズムは何ですか? また、どの BD がそれを達成するための最良の候補でしょうか? 投与された BD に関係なく、私たちのチームは、BD が安定した PAH を有する患者の労作症状を改善できる潜在的なメカニズムは、運動中の DH 誘発性の重要な換気制限の開始速度の低下および/または遅延であると予想しています。 . 対照的に、特定の BD (β2 アゴニストまたは抗コリン作動薬) の性質は、DH によって誘発される重大な換気制限の減少を達成できるメカニズムを決定する上で重要です。 BD は COPD 患者で広く研究されており、CHF 患者ではそれほど研究されていません。 PAH患者についてはほとんど知られていません。 Spiekerkoetter らは最近、β2 作動薬の吸入により、PAH 患者の安静時の FEV1、FEF50%、FEF75% が軽度ではあるが有意に増加する可能性があることを指摘しました。 彼らはまた、β2-アゴニストの吸入が、心拍数に変化がない場合、1回拍出量の増加と肺および全身の血管抵抗の減少を伴う安静時心拍出量の有意な増加を決定することを示しました. 今日まで、PAH患者の運動に対する換気、機械的および知覚的反応に対する吸入β2作動薬の影響に関する情報は入手できません。 β2 アゴニストは、1) 運動に応じた換気要求を減らすこと、および/または 2) 換気の形状と制限を変更することによって、DH によって誘発される重大な換気制限の開始速度を低下および/または遅延させる可能性があると主張することができます。最大流量ループ (MFVL)。 最初のケースでは、β2アゴニストに続く心機能の改善と換気と灌流の同時関係の改善により、換気需要が減少し、それによって運動中のDHの速度が低下し、VTの拡張が促進されます。 これは、BD 後の COPD 患者で明確に示されているように、知覚される労作性呼吸困難を軽減すると予想されます。 2 番目のケースでは、β2 アゴニストは、CHF で示されているように、1 回呼吸が発生する努力に依存しない中間容量範囲で最大容量補正呼気流量を増加させます (すなわち、FEF50% および FEF75% の増加)。 . これは、PAH患者が必要な肺胞換気量をより低い動作肺気量で達成できることを意味し、したがって、運動中の呼吸の酸素消費量が減少します. これの当然の結果として、PAH 患者は、β2 アゴニストの吸入前よりも吸入後の呼気終末肺容量 (すなわち、DH) の増加が少なくなり、これは有益な感覚的結果 (すなわち、呼吸困難強度の減少) をもたらす可能性があります。 ) COPD 患者で明確に示されているように、PAH 患者の場合。 吸入された抗コリン薬は、安静時も運動中も、PAH ではまだ研究されていません。 抗コリン薬の吸入は、CHF患者で示されているように、心臓および肺の血管機能に干渉することなく、1回呼吸が発生する努力に依存しない中間容量範囲で最大容量補正呼気流量を増加させる. 抗コリン薬の吸入に伴う FEF50% および FEF75% (潮呼吸が発生する場所) の増加は、VT をより低い動作肺気量に適応させ、DH の範囲と、肺に対する換気応答の加速によって課せられる同時の換気制約を軽減します。エクササイズ。 これは、今度は、PAH 患者に有益な感覚的結果 (すなわち、呼吸困難の強度の減少) をもたらす可能性があります。 したがって、PAH 患者の BD 後の呼吸困難評価における我々の研究の関心は、少なくとも 2 つの理由から明らかであり、魅力的です。 ) PAH 集団でのサイクル運動中、および 2) 研究者は、PAH 集団での BD 投与後に呼吸困難の強度 (Borg スコアで測定) がどの程度変化するかを知りません。強度。 それにもかかわらず、COPD研究に基づいて、標準化された運動時間またはV'Eでの〜1 Borgユニットの呼吸困難強度の短期的な介入後の変化は臨床的に意味があるように見えるため、私たちのチームはこのMCIDがPAHにも適用される可能性があると推測できますBD介入後にサイクル運動試験を受けている患者。