Efectos de los broncodilatadores sobre la disnea de esfuerzo en la hipertensión arterial pulmonar (BD-HTAP)

La hipertensión arterial pulmonar (HAP), definida como una presión arterial pulmonar media (PAPm) de ≥25 mmHg en reposo y una presión de enclavamiento arterial pulmonar ≤15 mmHg, se asocia consistentemente con una capacidad de ejercicio reducida y una disnea intolerable (dificultad respiratoria) con el esfuerzo. La disnea es una experiencia sensorial compleja, multifacética y altamente personalizada, cuya fuente y mecanismos no se conocen por completo. La disnea relacionada con la actividad parece ser la queja más temprana y más frecuente por la que los pacientes con HAP buscan atención médica. Este síntoma progresa implacablemente con el tiempo y conduce invariablemente a la evitación de la actividad con el consiguiente deterioro del músculo esquelético y una calidad de vida empobrecida. Desafortunadamente, el manejo efectivo de este síntoma incapacitante aguarda una mejor comprensión de su fisiología subyacente. Los estudios previos sobre los mecanismos de la disnea de esfuerzo en la HAP se han centrado en gran medida y principalmente en los determinantes cardiovasculares de las molestias respiratorias. Sin embargo, las anomalías de la mecánica respiratoria podrían contribuir a la disnea de esfuerzo en estos pacientes. Por ejemplo, los pacientes con HAP pueden mostrar flujos espiratorios reducidos con volúmenes pulmonares bajos en la espirometría (a saber, flujos espiratorios forzados instantáneos medidos después de que se haya exhalado el 50 % y el 75 % de la FVC [FEF50 % y FEF75 %] por debajo de lo previsto), a pesar de una relación volumen espiratorio forzado en 1 segundo/capacidad vital forzada (FEV1/FVC). Varios estudios han demostrado que tal hallazgo ("enfermedad de las vías respiratorias pequeñas") podría ser común en ciertas cohortes de HAP, lo han relacionado con descripciones incidentales de engrosamiento de la pared de las vías respiratorias con infiltración linfocítica en la HAP o han propuesto varios otros mecanismos explicativos especulativos, ya sea biológicos o mecánico. Cualquiera que sea su causa, los flujos espiratorios reducidos a volúmenes pulmonares bajos implican que el rango del volumen tidal (VT) operativo se acerca más de lo normal al volumen residual (RV), principalmente a través de un aumento en el RV (relación volumen residual/capacidad pulmonar total elevada, RV/TLC). ). La diferencia reducida entre los flujos espiratorios forzados y corrientes promueve la hiperinsuflación pulmonar dinámica [es decir, un aumento progresivo del volumen pulmonar al final de la espiración (EELV)] en condiciones de mayor demanda ventilatoria. La hiperinsuflación pulmonar dinámica (DH) aumenta la carga inspiratoria mecánica que los músculos respiratorios deben superar para producir ventilación (V'E), coloca al diafragma en desventaja mecánica y reduce la capacidad del VT para expandirse adecuadamente durante el ejercicio, lo que impone restricciones "restrictivas". mecánica: Por lo tanto, el VT se trunca desde abajo por el aumento del EELV y se restringe desde arriba por la envolvente de la capacidad pulmonar total (TLC) y el volumen de reserva inspiratoria (IRV) relativamente reducido. La restricción mecánica crítica inducida por la hiperinsuflación dinámica de la expansión de la TV tiene graves consecuencias sensoriales, es decir, un aumento de la intensidad de la disnea, como se muestra claramente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardíaca crónica.

En este sentido, nuestro equipo ha confirmado recientemente que la disfunción de la vía aérea pequeña en la espirometría existe en la mayoría de los pacientes con HAP (60 %) a pesar de que el FEV1/VC esté conservado, y que esto favorece el desarrollo de DH bajo el aumento de la demanda ventilatoria en respuesta a la tarea física : de hecho, durante la respuesta ventilatoria acelerada al ejercicio, el 60 % de los pacientes con HAP aumentó su EELV (es decir, DH) en un promedio de 0,50 l desde el reposo hasta el ejercicio máximo, mientras que los sujetos sanos de la misma edad y sexo lo redujeron en un promedio de 0.45L. Se han informado niveles similares de DH en sujetos sanos de entre 40 y 80 años de edad, pacientes con EPOC de leve a grave, ICC y, recientemente, también en un grupo heterogéneo de pacientes con hipertensión pulmonar precapilar, pero con una V'E mucho más baja. y tasa de trabajo que en nuestro grupo más homogéneo de pacientes con HAP. Nuestro equipo también demostró que la DH tenía graves consecuencias sensoriales para los pacientes con HAP. El DH impuso restricciones mecánicas severas sobre la expansión del VT durante el ejercicio en un contexto de impulso neural central progresivamente creciente: el VT fue truncado desde abajo por el aumento de EELV y restringido desde arriba por la envolvente de TLC y el IRV relativamente reducido. En general, se acepta que en este contexto la disnea resulta de la percepción consciente de la creciente disparidad entre el esfuerzo respiratorio (o impulso neural para respirar) y el desplazamiento simultáneo del volumen torácico. La noción de que la DH y la subsiguiente limitación de la expansión del VT contribuyeron a la disnea de esfuerzo se vio reforzada por la fuerte correlación inversa entre la intensidad de la disnea y el aumento dinámico de EELV/TLC (%) (R = 0,70, pag

Nuestro equipo pudo, por primera vez, demostrar claramente que una mecánica anormal de la respiración (hiperinflación pulmonar dinámica y la consiguiente restricción de la expansión del VT) jugó un papel importante en la causalidad de la disnea en la HAP durante el ejercicio en bicicleta. Cuando se superpone un mayor desajuste de ventilación/perfusión a una función anormal preexistente de las vías respiratorias, el resultado son síntomas de esfuerzo más molestos. Este hallazgo abre nuevos horizontes para la investigación en el campo de los mecanismos de la disnea en la PAH: si el investigador trata y mejora la "función pulmonar" (es decir, las anomalías de la mecánica respiratoria), entonces nuestro equipo podría mejorar los molestos síntomas de esfuerzo que reducir las actividades de la vida diaria de los pacientes con HAP. El corolario de esto es que cualquier intervención terapéutica que efectivamente reduzca y/o retrase la tasa de aparición de restricciones ventilatorias críticas inducidas por DH, como la administración de broncodilatadores inhalados (BD) como complemento de los vasodilatadores, debería tener un efecto positivo en percepción de los síntomas en pacientes seleccionados con HAP estable. Determinar la magnitud de este efecto será objeto de los experimentos previstos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la relación entre la intensidad de la disnea y la gravedad de las alteraciones respiratorias no es lineal, sino exponencial. Es decir, cuando una determinada enfermedad ya es responsable de una disnea muy intensa, un pequeño deterioro adicional relacionado directa o indirectamente con la enfermedad puede hacer intolerable la disnea. Por lo tanto, incluso pequeños cambios inducidos por los BD en la mecánica respiratoria podrían tener efectos importantes sobre la intensidad de la disnea de esfuerzo en pacientes seleccionados con HAP, lo que sin duda tendría un impacto importante en su calidad de vida y su capacidad para realizar las actividades de la vida diaria.

Hipótesis para la investigación ¿Cuál es el mecanismo potencial por el cual los BD podrían mejorar los síntomas de esfuerzo en pacientes con HAP estable y qué BD serían los mejores candidatos para lograrlo? Independientemente de los BD administrados, nuestro equipo anticipa que el mecanismo potencial por el cual los BD pueden mejorar los síntomas de esfuerzo en pacientes con HAP estable sería la reducción o el retraso de la tasa de aparición de restricciones ventilatorias críticas inducidas por DH durante el ejercicio. . Por el contrario, la naturaleza del BD específico (agonista β2 o anticolinérgico) sería importante para determinar el mecanismo por el cual se puede lograr la reducción de las restricciones ventilatorias críticas inducidas por DH. Los BD se han estudiado ampliamente en pacientes con EPOC y, en menor medida, en pacientes con ICC. Poco se sabe en pacientes con HAP. Spiekerkoetter y sus colegas han señalado recientemente que los agonistas β2 inhalados pueden causar un aumento leve pero significativo en el FEV1, FEF50% y FEF75% en reposo en pacientes con PAH. También demostraron que la inhalación de agonistas β2 determinaba un aumento significativo del gasto cardíaco en reposo acompañado de un aumento del volumen sistólico y una disminución de la resistencia vascular pulmonar y sistémica, sin cambios en la frecuencia cardíaca. Hasta la fecha, no hay información disponible sobre los efectos de los agonistas β2 inhalados sobre las respuestas ventilatorias, mecánicas y perceptivas al ejercicio en pacientes con HAP. Se puede argumentar que los agonistas β2 pueden reducir y/o retrasar la aparición de restricciones ventilatorias críticas inducidas por DH al 1) reducir la demanda ventilatoria en respuesta al ejercicio y/o al 2) modificar la forma y los límites del bucle máximo de flujo-volumen (MFVL). En el primer caso, la función cardíaca mejorada y las relaciones ventilación-perfusión concurrentes después de los agonistas β2 reducirían la demanda ventilatoria, reduciendo así la tasa de DH y mejorando la expansión del VT durante el ejercicio. Esto, a su vez, se esperaría que redujera la disnea de esfuerzo percibida, como se muestra claramente en pacientes con EPOC después de BD. En el segundo caso, los agonistas β2 aumentarían las tasas máximas de flujo espiratorio corregidas por volumen en el rango de volumen medio independiente del esfuerzo donde ocurre la respiración tidal (es decir, aumento en FEF50% y FEF75%), como se ha demostrado en CHF . Esto significa que los pacientes con PAH ahora lograrían la ventilación alveolar requerida con un volumen pulmonar operativo más bajo y, por lo tanto, con un costo reducido de oxígeno para respirar durante el ejercicio. El corolario de esto será que los pacientes con HAP aumentarían su volumen pulmonar al final de la espiración (es decir, DH) en menor medida después de la inhalación del agonista β2 que antes, y es probable que esto tenga consecuencias sensoriales saludables (es decir, reducción de la intensidad de la disnea). ) para pacientes con PAH, como se muestra claramente en pacientes con EPOC. Aún no se han estudiado los agentes anticolinérgicos inhalados, ni en reposo ni durante el ejercicio en la HAP. La inhalación de agentes anticolinérgicos aumentaría las tasas máximas de flujo espiratorio corregidas por volumen en el rango de volumen medio independiente del esfuerzo donde se produce la respiración tidal, sin interferir con las funciones vasculares cardíaca y pulmonar, como se ha demostrado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. El aumento concomitante en FEF50% y FEF75% (donde ocurre la respiración tidal) después de los agentes anticolinérgicos inhalados haría que el VT se acomodara a un volumen pulmonar operativo más bajo, reduciendo así la extensión de DH y las restricciones ventilatorias concurrentes impuestas por la respuesta ventilatoria acelerada a ejercicio. Esto, a su vez, probablemente tenga consecuencias sensoriales saludables (es decir, reducción de la intensidad de la disnea) para los pacientes con HAP. El interés de nuestro estudio en la evaluación de la disnea después de BD en pacientes con HAP es, por lo tanto, evidente y atractivo, al menos por dos razones: 1) no hay información en la literatura sobre el efecto de las intervenciones farmacológicas en la intensidad de la disnea (medida por la puntuación de Borg ) durante el ejercicio en bicicleta en la población con HAP, y 2) los investigadores no saben cuánto cambiará la intensidad de la disnea (medida por la puntuación de Borg) después de la administración de BD en la población con HAP porque no se ha establecido una diferencia clínicamente importante mínima (MCID) para las mediciones de la disnea intensidad. No obstante, según los estudios de EPOC, los cambios a corto plazo posteriores a la intervención en la intensidad de la disnea de ~1 unidad Borg en un tiempo de ejercicio estandarizado o V'E parecen ser clínicamente significativos, por lo que nuestro equipo puede suponer que este MCID también puede aplicarse a la PAH pacientes sometidos a pruebas de ejercicio en bicicleta después de intervenciones de BD.