Efeitos do broncodilatador na dispneia de esforço na hipertensão arterial pulmonar (BD-HTAP)

A hipertensão arterial pulmonar (HAP), definida como uma pressão arterial pulmonar média (PAPm) de ≥25 mmHg em repouso e pressão de oclusão arterial pulmonar ≤15 mmHg, está consistentemente associada à redução da capacidade de exercício e dispneia intolerável (dificuldade respiratória) ao esforço. A dispneia é uma experiência sensorial complexa, multifacetada e altamente personalizada, cuja origem e mecanismos não são completamente compreendidos. A dispneia relacionada à atividade parece ser a queixa mais precoce e mais frequente pela qual os pacientes com HAP procuram atendimento médico. Este sintoma progride implacavelmente com o tempo levando invariavelmente à evitação da atividade com consequente descondicionamento do músculo esquelético e uma qualidade de vida empobrecida. Infelizmente, o manejo eficaz desse sintoma incapacitante requer uma melhor compreensão de sua fisiologia subjacente. Estudos anteriores sobre os mecanismos da dispneia de esforço na HAP focaram amplamente e principalmente nos determinantes cardiovasculares do desconforto respiratório. No entanto, anormalidades da mecânica respiratória podem contribuir para a dispneia de esforço nesses pacientes. Por exemplo, os pacientes com HAP podem apresentar fluxos expiratórios reduzidos em baixos volumes pulmonares na espirometria (ou seja, fluxos expiratórios forçados instantâneos medidos após 50% e 75% da CVF ter sido exalado [FEF50% e FEF75%] abaixo do previsto), apesar de uma preservação relação volume expiratório forçado em 1 segundo/capacidade vital forçada (VEF1/CVF). Vários estudos demonstraram que tal achado ("doença das pequenas vias aéreas") poderia ser comum em certas coortes de HAP, relacionando-o a descrições incidentais de espessamento da parede das vias aéreas com infiltração linfocítica na HAP ou propondo vários outros mecanismos explicativos especulativos, biológicos ou mecânico. Seja qual for a causa, fluxos expiratórios reduzidos em volumes pulmonares baixos implicam que a faixa de volume corrente operacional (VT) se torna mais próxima do que o normal do volume residual (VR), principalmente por meio de um aumento no VR (relação volume residual elevado/capacidade pulmonar total, RV/TLC ). A diferença reduzida entre os fluxos expiratórios forçados e correntes promove a hiperinsuflação pulmonar dinâmica [isto é, um aumento progressivo do volume pulmonar expiratório final (EELV)] sob condições de aumento da demanda ventilatória. A hiperinsuflação pulmonar dinâmica (HD) aumenta a carga inspiratória mecânica que os músculos respiratórios devem superar para produzir ventilação (V'E), coloca o diafragma em desvantagem mecânica e reduz a capacidade do VT de se expandir adequadamente durante o exercício, impondo assim "restrição" mecânica: o VT é, portanto, truncado por baixo pelo aumento do EELV e limitado por cima pelo envelope da capacidade pulmonar total (CPT) e pelo volume de reserva inspiratória (IRV) relativamente reduzido. A restrição mecânica crítica induzida pela hiperinsuflação dinâmica da expansão do VT tem consequências sensoriais graves, ou seja, aumento da intensidade da dispneia, como claramente demonstrado em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e insuficiência cardíaca crônica.

A esse respeito, nossa equipe confirmou recentemente que a disfunção das pequenas vias aéreas na espirometria existe na maioria dos pacientes com HAP (60%) apesar de VEF1/VC preservado, e que isso promove o desenvolvimento de HD sob o aumento da demanda ventilatória em resposta à tarefa física : de fato, durante a resposta ventilatória acelerada ao exercício, 60% dos pacientes com HAP aumentaram seu EELV (ou seja, HD) em uma média de 0,50L do repouso ao pico do exercício, enquanto indivíduos saudáveis ​​pareados por idade e sexo o diminuíram em média 0,45L. Níveis semelhantes de DH foram relatados em indivíduos saudáveis ​​entre 40 e 80 anos de idade, pacientes com DPOC leve a grave, ICC e, recentemente, também em um grupo heterogêneo de pacientes com hipertensão pulmonar pré-capilar, mas com V'E muito mais baixo e taxa de trabalho do que em nosso grupo mais homogêneo de pacientes com HAP. Nossa equipe também mostrou que a DH teve sérias consequências sensoriais para pacientes com HAP. A DH impôs severas restrições mecânicas na expansão do VT durante o exercício em um contexto de aumento progressivo do impulso neural central: o VT foi truncado por baixo pelo aumento do EELV e restringido por cima pelo envelope TLC e o IRV relativamente reduzido. É geralmente aceito que, nesse cenário, a dispneia resulta da percepção consciente da crescente disparidade entre o esforço respiratório (ou impulso neural para respirar) e o deslocamento simultâneo do volume torácico. A noção de que a HD e a subsequente restrição da expansão do VT contribuíram para a dispneia de esforço foi reforçada pela forte correlação inversa entre a intensidade da dispneia e o aumento dinâmico EELV/TLC (%) (R = 0,70, p

Nossa equipe foi capaz, pela primeira vez, de demonstrar claramente que uma mecânica anormal da respiração (hiperinsuflação dinâmica do pulmão e a consequente restrição da expansão do VT) desempenhou um papel importante na causa da dispneia na HAP durante o exercício cíclico. Quando o aumento da incompatibilidade ventilação/perfusão é sobreposto à função anormal das vias aéreas pré-existente, o resultado são sintomas de esforço mais incômodos. Esta descoberta abre novos horizontes para a pesquisa no campo dos mecanismos da dispneia na HAP: se o investigador tratar e melhorar a "função pulmonar" (isto é, as anormalidades da mecânica respiratória"), nossa equipe poderá melhorar os incômodos sintomas de esforço que reduzir as atividades de vida diária dos pacientes com HAP. O corolário disso é que qualquer intervenção terapêutica que efetivamente reduza e/ou retarde a taxa de início das restrições ventilatórias críticas induzidas por HD, como a administração de broncodilatadores inalatórios (BDs) como complementos dos vasodilatadores, deve ter um efeito positivo na percepção dos sintomas em pacientes selecionados com HAP estável. Determinar a magnitude desse efeito será o objeto dos experimentos planejados. No entanto, deve-se ter em mente que a relação entre a intensidade da dispneia e a gravidade das anormalidades respiratórias não é linear, mas sim exponencial. Ou seja, quando uma determinada doença já é responsável por uma dispneia muito intensa, uma pequena deterioração adicional direta ou indiretamente relacionada à doença pode tornar a dispneia intolerável. Portanto, mesmo pequenas alterações induzidas por BDs na mecânica respiratória podem ter efeitos importantes na intensidade da dispneia ao esforço em pacientes selecionados com HAP, o que sem dúvida teria um grande impacto na qualidade de vida e na capacidade de realizar atividades da vida diária.

Hipótese para a pesquisa Qual é o mecanismo potencial pelo qual os BDs seriam capazes de melhorar os sintomas de esforço em pacientes com HAP estável e quais BDs seriam os melhores candidatos para conseguir isso? Independentemente dos BDs administrados, nossa equipe antecipa que o mecanismo potencial pelo qual os BDs são capazes de melhorar os sintomas de esforço em pacientes com HAP estável seria a redução e/ou retardo da taxa de início de restrições ventilatórias críticas induzidas por HD durante o exercício . Em contraste, a natureza do DB específico (β2-agonista ou anticolinérgico) seria importante na determinação do mecanismo pelo qual a redução das restrições ventilatórias críticas induzidas por HD pode ser alcançada. Os BDs foram extensivamente estudados em pacientes com DPOC e, em menor extensão, em pacientes com ICC. Pouco se sabe sobre pacientes com HAP. Spiekerkoetter e colegas apontaram recentemente que os β2-agonistas inalatórios são capazes de causar um aumento leve, mas significativo, no VEF1, FEF50% e FEF75% em repouso em pacientes com HAP. Mostraram também que a inalação de β2-agonistas determinava aumento significativo do débito cardíaco em repouso, acompanhado de aumento do volume sistólico e diminuição da resistência vascular pulmonar e sistêmica, na presença de ausência de alteração da frequência cardíaca. Até o momento, não há informações disponíveis sobre os efeitos dos β2-agonistas inalatórios nas respostas ventilatória, mecânica e perceptiva ao exercício em pacientes com HAP. Pode-se argumentar que os β2-agonistas podem reduzir e/ou retardar a taxa de início das restrições ventilatórias críticas induzidas por HD por 1) reduzindo a demanda ventilatória em resposta ao exercício e/ou por 2) modificando a forma e os limites do loop fluxo-volume máximo (MFVL). No primeiro caso, a função cardíaca melhorada e as relações ventilação-perfusão concomitantes após os β2-agonistas reduziriam a demanda ventilatória, reduzindo assim a taxa de HD e aumentando a expansão do VT durante o exercício. Espera-se que isso, por sua vez, reduza a dispneia de esforço percebida, como claramente demonstrado em pacientes com DPOC após BDs. No segundo caso, os β2-agonistas aumentariam as taxas máximas de fluxo expiratório corrigido por volume na faixa de volume médio independente de esforço onde ocorre a respiração corrente (ou seja, aumento em FEF50% e FEF75%), como demonstrado na ICC . Isso significa que os pacientes com HAP agora realizariam a ventilação alveolar necessária em um volume pulmonar operacional mais baixo e, portanto, com um custo respiratório de oxigênio reduzido durante o exercício. O corolário disso será que os pacientes com HAP aumentariam seu volume pulmonar expiratório final (ou seja, DH) em menor extensão após a inalação de β2-agonista do que antes, e isso provavelmente teria consequências sensoriais salutares (ou seja, redução na intensidade da dispneia ) para pacientes com HAP, como claramente demonstrado em pacientes com DPOC. Os agentes anticolinérgicos inalatórios ainda não foram estudados, nem em repouso nem durante o exercício na HAP. A inalação de agentes anticolinérgicos aumentaria as taxas máximas de fluxo expiratório corrigido por volume na faixa de volume médio independente de esforço onde ocorre a respiração corrente, sem interferir nas funções vasculares cardíaca e pulmonar, como demonstrado em pacientes com ICC. O aumento concomitante em FEF50% e FEF75% (onde ocorre a respiração corrente) após agentes anticolinérgicos inalados faria com que a TV fosse acomodada em um volume pulmonar operacional mais baixo, reduzindo assim a extensão da HD e as restrições ventilatórias concomitantes impostas pela resposta ventilatória acelerada ao exercício. Isso, por sua vez, provavelmente terá consequências sensoriais salutares (ou seja, redução na intensidade da dispneia) para pacientes com HAP. O interesse do nosso estudo na avaliação da dispneia após BD em doentes com HAP é, portanto, evidente e apelativo, por pelo menos duas razões: 1) não existe informação na literatura sobre o efeito de intervenções farmacológicas na intensidade da dispneia (medida pelo escore de Borg ) durante o exercício de bicicleta na população com HAP e 2) os investigadores não sabem o quanto a intensidade da dispneia (medida pelo escore de Borg) mudará após a administração de BD na população com HAP porque nenhuma diferença minimamente importante clinicamente (MCID) foi estabelecida para medições de dispneia intensidade. No entanto, com base em estudos de DPOC, alterações pós-intervenção de curto prazo na intensidade da dispneia de ~ 1 unidade Borg em um tempo de exercício padronizado ou V'E parecem ser clinicamente significativas, portanto, nossa equipe pode assumir que este MCID também pode se aplicar à HAP pacientes submetidos a teste de exercício de bicicleta após intervenções de BD.