Keuhkoputkia laajentavan lääkkeen vaikutukset rasitushengästykseen keuhkovaltimoverenpaineessa (BD-HTAP)

Keuhkoverenpainetauti (PAH), joka määritellään keskimääräiseksi keuhkovaltimopaineeksi (mPAP) ≥25 mmHg levossa ja keuhkovaltimon kiilapaineeksi ≤15 mmHg, liittyy johdonmukaisesti alentuneeseen harjoituskapasiteettiin ja sietämättömään hengenahdistukseen (hengitysvaikeuteen) rasituksen aikana. Hengenahdistus on monimutkainen monitahoinen ja erittäin henkilökohtainen aistikokemus, jonka lähdettä ja mekanismeja ei ymmärretä täysin. Aktiivisuuteen liittyvä hengenahdistus näyttää olevan aikaisin ja yleisin vaiva, jonka vuoksi PAH-potilaat hakeutuvat lääkärin hoitoon. Tämä oire etenee säälimättömästi ajan myötä, mikä johtaa poikkeuksetta toiminnan välttämiseen, mikä johtaa luurankolihasten kunnostamiseen ja elämänlaadun heikkenemiseen. Valitettavasti tämän vammauttavan oireen tehokas hoito odottaa sen taustalla olevan fysiologian parempaa ymmärtämistä. Aiemmat tutkimukset rasitushengitysmekanismeista PAH:ssa ovat keskittyneet suurelta osin ja enimmäkseen hengitysvaivojen sydän- ja verisuonisairauksiin vaikuttaviin tekijöihin. Hengitysmekaniikan poikkeavuudet voivat kuitenkin edistää rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta näillä potilailla. Esimerkiksi PAH-potilaiden uloshengitysvirtaukset voivat vähentyä pienillä keuhkotilavuuksilla spirometriassa (eli hetkellisiä pakotettuja uloshengitysvirtauksia mitattuna sen jälkeen, kun FVC:stä on hengitetty ulos 50 % ja 75 % [FEF50 % ja FEF75 %] ennustettua alhaisempi) huolimatta pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa / pakotettu vitaalikapasiteettisuhde (FEV1/FVC). Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että tällainen löydös ("pienten hengitysteiden sairaus") voi olla yleinen tietyissä PAH-kohorteissa, se on joko liittänyt sen satunnaisiin kuvauksiin hengitysteiden seinämän paksuuntumisesta lymfosyyttisen infiltraation kanssa PAH:ssa tai ehdottanut useita muita spekulatiivisia selittäviä mekanismeja, joko biologisia tai mekaaninen. Olipa syy mikä tahansa, vähentyneet uloshengitysvirtaukset pienillä keuhkotilavuuksilla merkitsevät sitä, että toimintatilavuus (VT) tulee normaalia lähemmäksi jäännöstilavuutta (RV) useimmiten RV:n (kohonnut jäännöstilavuus/kokonaiskeuhkojen kapasiteettisuhde, RV/TLC) kasvu. ). Pienentynyt ero pakko- ja vuorovesiuloshengitysvirtausten välillä edistää dynaamista keuhkojen hyperinflaatiota [eli keuhkojen lopputilavuuden (EELV) asteittaista kasvua] lisääntyneen ventilaation tarpeen olosuhteissa. Dynaaminen keuhkojen hyperinflaatio (DH) lisää mekaanista sisäänhengityskuormitusta, joka hengityslihasten on voitettava tuottaakseen ventilaation (V'E), asettaa pallean mekaanisesti epäedulliseen asemaan ja vähentää VT:n kykyä laajentua asianmukaisesti harjoituksen aikana, mikä asettaa "rajoittavan" mekaniikka: VT katkaistaan ​​siksi alhaalta kasvavan EELV:n vuoksi ja ylhäältä rajoittaa kokonaiskeuhkokapasiteetin (TLC) verhokäyrä ja suhteellisesti pienentynyt sisäänhengitysvaratilavuus (IRV). Dynaamisen hyperinflaation aiheuttamalla kriittisellä mekaanisella VT:n laajenemisen rajoituksella on vakavia sensorisia seurauksia, eli hengenahdistuksen voimakkuuden lisääntymistä, kuten on selvästi osoitettu potilailla, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus ja krooninen sydämen vajaatoiminta.

Tältä osin tiimimme on äskettäin vahvistanut, että spirometriassa esiintyy pieniä hengitysteiden toimintahäiriöitä suurimmalla osalla PAH-potilaista (60 %) säilyneestä FEV1/VC:stä huolimatta, ja että tämä edistää DH:n kehittymistä lisääntyneen ventilaatiotarpeen aikana vasteena fyysiseen tehtävään. : itse asiassa nopeutetun hengitysvasteen aikana 60 % PAH-potilaista nosti EELV-arvoaan (eli DH) keskimäärin 0,50 litralla levosta huippukuormitukseen, kun taas iän ja sukupuolen kanssa vastaavat terveet koehenkilöt pienensivät sitä. keskimäärin 0,45 litraa. Samanlaisia ​​DH-tasoja on raportoitu terveillä 40–80-vuotiailla koehenkilöillä, potilailla, joilla on lievä tai vaikea keuhkoahtaumatauti (CHF) ja äskettäin myös heterogeenisessä ryhmässä potilaita, joilla on prekapillaarinen keuhkoverenpainetauti, mutta paljon alhaisempi V'E. ja työnopeus kuin homogeenisemmassa PAH-potilasryhmässämme. Tiimimme osoitti myös, että DH:lla oli vakavia sensorisia seurauksia PAH-potilaille. DH asetti vakavia mekaanisia rajoituksia VT:n laajenemiseen harjoituksen aikana asteittain kasvavan keskushermoston ajon taustalla: VT:tä katkaisi alhaalta kasvava EELV ja ylhäältä rajoitti TLC-verhokäyrä ja suhteellisen alentunut IRV. On yleisesti hyväksyttyä, että tässä tilanteessa hengenahdistus johtuu tietoisesta tiedosta lisääntyvästä erosta hengitysponnistuksen (tai hermoston hengittämisen) ja samanaikaisen rintakehän tilavuuden siirtymän välillä. Ajatus siitä, että DH ja sitä seuraava VT:n laajenemisen rajoitus vaikuttivat rasitushengityshäiriöön, vahvisti vahvalla käänteisellä korrelaatiolla hengenahdistuksen intensiteetin ja sekä dynaamisen EELV/TLC:n (%) välillä (R=0,70, s

Tiimimme pystyi ensimmäistä kertaa selvästi osoittamaan, että epänormaalilla hengitysmekaniikalla (dynaaminen keuhkojen hyperinflaatio ja siihen liittyvä VT:n laajenemisen rajoitus) oli tärkeä rooli hengenahdistuksen syy-yhteydessä PAH:ssa sykliharjoituksen aikana. Kun lisääntynyt ventilaation/perfuusion yhteensopimattomuus asetetaan olemassa olevan epänormaalin hengitysteiden toiminnan päälle, seurauksena on suurempia hankalia rasitusoireita. Tämä löytö avaa uusia näköaloja PAH:n hengenahdistusmekanismien tutkimukselle: jos tutkija hoitaa ja parantaa "keuhkojen toimintaa" (eli hengitysmekaniikan poikkeavuuksia), tiimimme voi pystyä parantamaan vaikeita rasitusoireita, jotka vähentää PAH-potilaiden päivittäistä elämää. Tästä seuraa, että kaikilla terapeuttisilla toimenpiteillä, jotka tehokkaasti vähentävät ja/tai viivästävät DH:n aiheuttamien kriittisten hengitysrajoitteiden puhkeamista, kuten inhaloitavien bronkodilaattoreiden (BD:t) antamisella verisuonia laajentavien lääkkeiden lisäaineina, pitäisi olla myönteinen vaikutus oireiden havaitseminen valituilla potilailla, joilla on stabiili PAH. Tämän vaikutuksen suuruuden määrittäminen on suunniteltujen kokeiden kohteena. On kuitenkin pidettävä mielessä, että hengenahdistusvoimakkuuden ja hengityshäiriöiden vakavuuden välinen suhde ei ole lineaarinen, vaan pikemminkin eksponentiaalinen. Toisin sanoen, kun tietty sairaus on jo syynä erittäin voimakkaaseen hengenahdistukseen, sairauteen suoraan tai epäsuorasti liittyvä pieni ylimääräinen paheneminen voi tehdä hengenahdistuksesta sietämättömän. Siksi pienetkin BD:n aiheuttamat muutokset hengitysmekaniikassa voivat vaikuttaa merkittävästi hengenahdistuksen voimakkuuteen rasituksessa valituilla PAH-potilailla, millä olisi epäilemättä suuri vaikutus heidän elämänlaatuunsa ja kykyynsä suorittaa päivittäisiä toimintoja.

Tutkimuksen hypoteesi Mikä on mahdollinen mekanismi, jolla BD:t voisivat lievittää rasitusoireita potilailla, joilla on vakaa PAH, ja mitkä BD:t olisivat paras ehdokas tämän saavuttamiseksi? Riippumatta annetuista BD-lääkkeistä tiimimme arvioi, että mahdollinen mekanismi, jolla BD:t voivat lievittää rasitusoireita potilailla, joilla on stabiili PAH, olisi DH:n aiheuttamien kriittisten hengitysrajoitteiden alkamisnopeuden vähentäminen ja/tai viivästyminen harjoituksen aikana. . Sitä vastoin spesifisen BD:n (β2-agonisti tai antikolinerginen) luonne olisi tärkeä määritettäessä mekanismia, jolla voidaan saavuttaa DH:n aiheuttamien kriittisten ventilaatiorajoitusten väheneminen. BD-sairauksia on tutkittu laajasti keuhkoahtaumatautipotilailla ja vähemmässä määrin CHF-potilailla. PAH-potilaista tiedetään vain vähän. Spiekerkoetter ja kollegat ovat äskettäin huomauttaneet, että inhaloitavat β2-agonistit voivat aiheuttaa lievän mutta merkittävän nousun lepo-FEV1:ssä, FEF50 %:ssa ja FEF75 %:ssa PAH-potilailla. He osoittivat myös, että β2-agonistien hengittäminen määritti merkittävän lepotilan sydämen minuuttimäärän lisääntymisen, johon liittyi iskuntilavuuden kasvu sekä keuhkojen ja systeemisen verisuonten vastuksen väheneminen, jos sydämen syke ei muuttunut. Toistaiseksi ei ole saatavilla tietoa sisäänhengitettävien β2-agonistien vaikutuksista hengityselinten, mekaanisiin ja havaintovasteisiin rasituksessa PAH-potilailla. Voidaan väittää, että β2-agonistit voivat vähentää ja/tai hidastaa DH:n aiheuttamien kriittisten hengitysrajoitusten alkamisnopeutta 1) vähentämällä hengitystarvetta vasteena harjoitukselle ja/tai 2) muuttamalla hengityselinten muotoa ja rajoja. maksimaalinen virtaus-tilavuussilmukka (MFVL). Ensimmäisessä tapauksessa parantunut sydämen toiminta ja samanaikainen ventilaatio-perfuusiosuhteet β2-agonistien jälkeen vähentäisivät hengitystarvetta, mikä vähentäisi DH-nopeutta ja tehostaisi VT:n laajenemista harjoituksen aikana. Tämän puolestaan ​​​​oletetaan vähentävän havaittua rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta, mikä on selvästi osoitettu potilailla, joilla on keuhkoahtaumatauti BD:n jälkeen. Toisessa tapauksessa β2-agonistit lisäisivät maksimaalisia tilavuuskorjattuja uloshengitysnopeuksia ponnistuksesta riippumattomalla keskimääräisellä tilavuusalueella, jossa tapahtuu hengitystä (eli FEF 50 % ja FEF 75 %), kuten CHF:ssä on osoitettu. . Tämä tarkoittaa, että PAH-potilaat suorittaisivat nyt vaaditun alveolaarisen ventilaation pienemmällä operatiivisella keuhkojen tilavuudella ja siten alentuneella hengityksen happikustannuksilla harjoituksen aikana. Tästä seuraa, että PAH-potilaat lisäävät uloshengityksen lopussa olevaa keuhkotilavuuttaan (eli DH:ta) vähemmän β2-agonistin inhalaation jälkeen kuin ennen, ja tällä on todennäköisesti terveellisiä sensorisia seurauksia (ts. hengenahdistusvoimakkuuden väheneminen). ) PAH-potilaille, mikä on selvästi osoitettu keuhkoahtaumatautipotilailla. Inhaloitavia antikolinergisiä aineita ei ole vielä tutkittu PAH:ssa, ei levossa eikä rasituksen aikana. Antikolinergisten aineiden hengittäminen lisäisi maksimaalisia tilavuuskorjattuja uloshengitysnopeuksia ponnistuksesta riippumattomalla keskimääräisellä tilavuusalueella, jossa tapahtuu hengitystä ilman, että se häiritsisi sydämen ja keuhkojen verisuonten toimintaa, kuten se on osoitettu potilailla, joilla on CHF. FEF50 %:n ja FEF75 %:n lisääntyminen (missä tapahtuu hengitystä) sisäänhengitettävien antikolinergisten aineiden jälkeen saattaisi VT:n mukautumaan pienempään keuhkojen toimintatilavuuteen, mikä vähentää DH:n laajuutta ja samanaikaisia ​​ventilaatiorajoitteita, jotka johtuvat nopeutuneesta hengitysvasteesta. Harjoittele. Tällä puolestaan ​​on todennäköisesti terveellisiä sensorisia seurauksia (eli hengenahdistusvoimakkuuden vähenemistä) potilaille, joilla on PAH. Tutkimuksemme kiinnostus hengenahdistuksen arviointiin BD:n jälkeen PAH-potilailla on siksi ilmeinen ja houkutteleva ainakin kahdesta syystä: 1) kirjallisuudessa ei ole tietoa farmakologisten interventioiden vaikutuksesta hengenahdistuksen intensiteettiin (mitattu Borg-pisteillä ) sykliharjoituksen aikana PAH-populaatiossa ja 2) tutkijat eivät tiedä kuinka paljon hengenahdistusvoimakkuus (mitattu Borg-pisteillä) muuttuu BD-annon jälkeen PAH-populaatiossa, koska hengenahdistusmittauksille ei ole todettu kliinisesti tärkeää eroa (MCID) intensiteetti. Siitä huolimatta keuhkoahtaumatautitutkimusten perusteella lyhyet intervention jälkeiset muutokset hengenahdistuksen intensiteetissä ~1 Borg-yksikön verran standardoidulla harjoitusajalla tai V'E:llä näyttävät olevan kliinisesti merkityksellisiä, joten tiimimme voi olettaa, että tämä MCID saattaa koskea myös PAH:ta. potilaat, joille tehdään syklinen rasitustesti BD-toimenpiteiden jälkeen.