폐동맥고혈압에서 운동성 호흡곤란에 대한 기관지확장제의 효과 (BD-HTAP)

휴식 시 평균 폐동맥압(mPAP)이 25mmHg 이상이고 폐동맥 쐐기압이 15mmHg 이하로 정의되는 폐동맥고혈압(PAH)은 지속적으로 운동 능력 감소 및 견딜 수 없는 호흡곤란(호흡곤란)과 관련이 있습니다. 호흡곤란은 복잡하고 다면적이고 고도로 개인화된 감각 경험으로, 그 원인과 메커니즘이 불완전하게 이해됩니다. 활동 관련 호흡곤란은 PAH 환자가 치료를 받는 가장 초기이자 가장 빈번한 불만인 것으로 보입니다. 이 증상은 시간이 지남에 따라 가차 없이 진행되어 결과적으로 골격근 기능 저하 및 삶의 질 저하와 함께 활동을 회피하게 됩니다. 불행하게도, 이 무력화 증상의 효과적인 관리는 근본적인 생리학에 대한 더 나은 이해를 기다리고 있습니다. PAH에서 운동성 호흡곤란의 메커니즘에 대한 이전 연구는 주로 호흡 불편의 심혈관 결정 요인에 중점을 두었습니다. 그러나 호흡 역학 이상은 이러한 환자의 운동성 호흡 곤란에 기여할 수 있습니다. 예를 들어, PAH 환자는 폐활량 측정에서 낮은 폐용적에서 감소된 호기 흐름을 보일 수 있습니다(즉, FVC의 50% 및 75%가 호기된 후 측정된 순간적인 강제 호기 흐름이 예상보다 낮음[FEF50% 및 FEF75%]) 1초간 강제 호기량/강제 폐활량 비율(FEV1/FVC). 여러 연구에서 이러한 발견("작은 기도 질환")이 특정 PAH 코호트에서 일반적일 수 있고, PAH에서 림프구 침윤으로 인한 기도 벽 비후의 부수적인 설명과 관련이 있거나 생물학적 또는 생물학적 또는 기계적. 그 원인이 무엇이든, 낮은 폐용적에서 감소된 호기량은 주로 RV(잔기량/총 폐활량 비율 증가, RV/TLC 증가)를 통해 작동 일회 호흡량(VT) 범위가 잔기량(RV)에 평소보다 가까워진다는 것을 의미합니다. ). 강제 호기 흐름과 일회성 호기 흐름 사이의 감소된 차이는 환기 수요가 증가한 조건에서 동적 폐 과팽창[즉, 호기말 폐용적(EELV)의 점진적인 증가]을 촉진합니다. 동적 폐 과팽창(DH)은 호흡 근육이 환기(V'E)를 생성하기 위해 극복해야 하는 기계적 흡기 부하를 증가시키고, 횡격막을 기계적 불리한 위치에 놓고, VT가 운동 중에 적절하게 확장할 수 있는 능력을 감소시켜 "제한"을 부과합니다. 역학: 따라서 VT는 증가하는 EELV에 의해 아래에서 잘리고 총 폐활량(TLC) 엔벨로프와 상대적으로 감소된 흡기 예비량(IRV)에 의해 위에서 제한됩니다. 동적 초팽창에 의해 유발된 VT 확장의 중대한 기계적 제약은 심각한 감각 결과, 즉 만성 폐쇄성 폐질환 및 만성 심부전 환자에서 명확하게 나타난 바와 같이 호흡곤란 강도의 증가를 초래합니다.

이에 우리 팀은 최근 FEV1/VC 보존에도 불구하고 PAH 환자의 대다수(60%)에서 폐활량 측정에서 소기도 기능장애가 존재하며, 이로 인해 신체 활동에 따른 환기 요구량 증가 시 DH 발달이 촉진됨을 확인하였다. 사실, 운동에 대한 가속 환기 반응 동안 PAH 환자의 60%는 EELV(즉, DH)가 휴식에서 최고 운동까지 평균 0.50L 증가한 반면, 연령과 성별이 일치하는 건강한 대상자는 감소했습니다. 평균 0.45L. 유사한 수준의 DH가 40세에서 80세 사이의 건강한 피험자, 경증에서 중증 COPD, CHF 환자, 그리고 최근에는 전모세관 폐고혈압 환자의 이질적인 그룹에서도 보고되었지만 V'E는 훨씬 낮습니다. 보다 동질적인 PAH 환자 그룹보다 작업 속도. 우리 팀은 또한 DH가 PAH 환자에게 심각한 감각적 결과를 가져온다는 것을 보여주었습니다. DH는 점진적으로 증가하는 중앙 신경 드라이브의 배경에서 운동 중 VT 확장에 심각한 기계적 제약을 부과했습니다. VT는 증가하는 EELV에 의해 아래에서 잘리고 TLC 엔벨로프 및 상대적으로 감소된 IRV에 의해 위에서 제한되었습니다. 일반적으로 이러한 환경에서 호흡곤란은 호흡 노력(또는 호흡을 위한 신경 구동)과 동시적인 흉곽 용적 변위 사이의 증가하는 불균형에 대한 의식적 자각의 결과로 받아들여집니다. DH와 이후의 VT 확장 제한이 활동성 호흡곤란에 기여한다는 개념은 호흡곤란 강도와 동적 EELV/TLC(%) 증가 사이의 강한 역상관관계에 의해 강화되었습니다(R=0.70, 피

우리 팀은 처음으로 호흡의 비정상적인 역학(동적 폐 과팽창 및 VT 확장의 부수적인 제약)이 사이클 운동 중 PAH의 호흡곤란 원인에 중요한 역할을 한다는 것을 명확하게 입증할 수 있었습니다. 증가된 환기/관류 부적합이 기존의 비정상적인 기도 기능에 중첩되면 더 큰 골칫거리 운동 증상이 나타납니다. 이 발견은 PAH의 호흡곤란 기전 연구에 새로운 지평을 열었습니다. 연구자가 "폐 기능"(즉, 호흡 역학 이상")을 치료하고 개선한다면 우리 팀은 PAH 환자의 일상 생활 활동을 줄입니다. 이것의 결과는 혈관확장제에 대한 부가물로서 흡입 기관지확장제(BD)의 투여와 같이 DH로 유도된 중요한 환기 제한의 발병 속도를 효과적으로 감소 및/또는 지연시키는 모든 치료적 개입이 다음에 긍정적인 영향을 미쳐야 한다는 것입니다. 안정적인 PAH를 가진 선택된 환자의 증상 인식. 이 효과의 크기를 결정하는 것이 계획된 실험의 대상이 될 것입니다. 그러나 호흡곤란의 강도와 호흡 이상의 중증도 사이의 관계는 선형이 아니라 지수함수적이라는 점을 염두에 두어야 합니다. 즉, 특정 질병이 이미 매우 심한 호흡곤란의 원인이 된 경우 질병과 직간접적으로 관련된 약간의 추가 악화로 인해 호흡곤란이 참을 수 없게 될 수 있습니다. 따라서 BDs에 의해 유발된 호흡 역학의 작은 변화라도 선택된 PAH 환자의 운동 시 호흡곤란 강도에 큰 영향을 미칠 수 있으며, 이는 의심할 여지 없이 환자의 삶의 질과 일상 생활 활동 수행 능력에 큰 영향을 미칠 것입니다.

연구에 대한 가설 BD가 안정적인 PAH 환자의 운동 증상을 개선할 수 있는 잠재적 메커니즘은 무엇이며, 어떤 BD가 이를 달성하는 데 가장 적합한 후보가 될 것입니까? 투여된 BD와 관계없이 우리 팀은 BD가 안정적인 PAH 환자의 운동 증상을 개선할 수 있는 잠재적 메커니즘이 운동 중 DH로 유발된 중요한 환기 제한의 시작 속도를 감소 및/또는 지연시키는 것이라고 예상합니다. . 대조적으로, 특정 BD(β2-agonist 또는 anticholinergic)의 특성은 DH로 유발된 중요한 환기 제한의 감소가 달성될 수 있는 메커니즘을 결정하는 데 중요합니다. BD는 COPD 환자에서 광범위하게 연구되었으며 CHF 환자에서는 그 정도가 적습니다. PAH 환자에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. Spiekerkoetter와 동료들은 최근 흡입된 β2-효능제가 PAH 환자에서 휴식기 FEV1, FEF50% 및 FEF75%에서 경미하지만 상당한 증가를 유발할 수 있다고 지적했습니다. 그들은 또한 β2-작용제의 흡입이 심박수의 변화가 없는 상태에서 박출량의 증가와 폐 및 전신 혈관 저항의 감소와 함께 안정시 심박출량의 상당한 증가를 결정한다는 것을 보여주었습니다. 현재까지 PAH 환자의 운동에 대한 환기, 기계 및 지각 반응에 대한 흡입된 β2-효능제 효과에 대한 정보는 없습니다. β2-효능제는 1) 운동에 대한 반응으로 환기 요구량을 감소시키고/하거나 2) 심장의 형태와 한계를 수정함으로써 DH로 유발된 중요한 환기 제한의 시작 속도를 감소 및/또는 지연시킬 수 있다고 주장할 수 있습니다. 최대 유량-체적 루프(MFVL). 첫 번째 경우, β2-작용제에 따른 개선된 심장 기능 및 동시 환기-관류 관계는 환기 요구를 감소시켜 DH 비율을 감소시키고 운동 중 VT 확장을 향상시킵니다. 이는 차례로 BD를 따르는 COPD 환자에서 명확하게 나타난 바와 같이 인지된 운동성 호흡곤란을 감소시킬 것으로 예상됩니다. 두 번째 경우에서, β2-작용제는 CHF에서 나타난 바와 같이 일회 호흡이 발생하는 노력 독립적인 중간 부피 범위에서 최대 부피 보정 호기 유량을 증가시킬 것입니다(즉, FEF50% 및 FEF75%의 증가). . 이는 PAH 환자가 이제 더 낮은 작동 폐 용적에서 필요한 폐포 환기를 달성할 수 있고 따라서 운동 중 호흡의 산소 비용이 감소한다는 것을 의미합니다. 이것의 결과는 PAH 환자가 이전보다 β2-작용제 흡입 후 호기말 폐용적(즉, DH)을 덜 증가시킬 것이고 이것은 유익한 감각적 결과(즉, 호흡곤란 강도의 감소)를 가질 가능성이 있다는 것입니다. ) COPD 환자에서 명확하게 나타난 바와 같이 PAH 환자의 경우. 흡입형 항콜린제는 아직 연구되지 않았으며 PAH에서 휴식 중이나 운동 중이 아닙니다. 항콜린제의 흡입은 CHF 환자에서 나타난 바와 같이 심장 및 폐 혈관 기능을 방해하지 않으면서 일회성 호흡이 발생하는 노력 독립적인 중간 부피 범위에서 최대 부피 보정 호기 유량을 증가시킬 것입니다. 항콜린제 흡입 후 FEF50% 및 FEF75%(일회 호흡이 발생하는 경우)의 수반되는 증가는 VT가 더 낮은 작동 폐 용적에 수용되도록 하여 DH의 범위와 가속된 환기 반응에 의해 부과되는 동시 환기 제한을 감소시킵니다. 행사. 이것은 결국 PAH 환자에게 이로운 감각 결과(즉, 호흡곤란 강도 감소)를 가져올 가능성이 있습니다. 따라서 PAH 환자의 BD 후 호흡곤란 평가에 대한 우리 연구의 관심은 적어도 두 가지 이유 때문에 명백하고 매력적입니다. ), 2) 호흡곤란의 측정에 대한 MCID(Minimally Clinically Important Difference)가 확립되지 않았기 때문에 연구자는 PAH 집단에서 BD 투여 후 호흡곤란 강도(Borg 점수로 측정)가 얼마나 변할지 알지 못합니다. 강함. 그럼에도 불구하고 COPD 연구에 따르면 표준화된 운동 시간 또는 V'E에서 ~1 Borg 단위의 호흡곤란 강도의 단기 개입 후 변화는 임상적으로 의미가 있는 것으로 나타나므로 우리 팀은 이 MCID가 PAH에도 적용될 수 있다고 가정할 수 있습니다. BD 개입 후 주기 운동 테스트를 받는 환자.