Bronkodilatatorns effekter på ansträngningsdyspné vid pulmonell arteriell hypertoni (BD-HTAP)

Pulmonell arteriell hypertension (PAH), definierad som ett genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck (mPAP) på ≥25 mmHg i vila och pulmonellt arteriellt kiltryck ≤15 mmHg, är konsekvent associerat med minskad träningskapacitet och oacceptabla dyspné (andningssvårigheter) vid ansträngning. Dyspné är en komplex mångfacetterad och mycket personlig sensorisk upplevelse, vars källa och mekanismer är ofullständigt förstådda. Aktivitetsrelaterad dyspné verkar vara det tidigaste och vanligaste besväret för vilka patienter med PAH söker läkarvård. Detta symptom fortskrider obevekligt med tiden, vilket alltid leder till undvikande av aktivitet med åtföljande avkonditionering av skelettmuskulaturen och en försämrad livskvalitet. Tyvärr väntar effektiv hantering av detta invalidiserande symptom på en bättre förståelse av dess underliggande fysiologi. Tidigare studier av mekanismer för ansträngningsdyspné vid PAH har till stor del och mest fokuserat på de kardiovaskulära bestämningsfaktorerna för andningsbesvär. Däremot kan andningsmekaniska avvikelser bidra till ansträngningsdyspné hos dessa patienter. Till exempel kan PAH-patienter uppvisa minskade utandningsflöden vid låga lungvolymer vid spirometri (nämligen momentana forcerade utandningsflöden mätt efter att 50 % och 75 % av FVC har andats ut [FEF50 % och FEF75 %] lägre än förutspått), trots en bevarad forcerad utandningsvolym i 1 sekund/tvingad vitalkapacitetsförhållande (FEV1/FVC). Flera studier har visat att ett sådant fynd ("små luftvägssjukdom") kan vara vanligt i vissa PAH-kohorter, har antingen relaterat det till tillfälliga beskrivningar av luftvägsväggförtjockning med lymfocytisk infiltration i PAH eller föreslagit flera andra spekulativa förklaringsmekanismer, antingen biologiska eller mekanisk. Oavsett orsaken innebär minskade utandningsflöden vid låga lungvolymer att intervallet för operationstidalvolymen (VT) blir närmare restvolymen (RV) än normalt genom en ökning av RV (förhöjd restvolym/total lungkapacitetskvot, RV/TLC) ). Den minskade skillnaden mellan forcerade och tidala utandningsflöden främjar dynamisk lunghyperinflation [d.v.s. en progressiv ökning av slutexpiratorisk lungvolym (EELV)] under förhållanden med ökat ventilationsbehov. Dynamisk lunghyperinflation (DH) ökar den mekaniska inandningsbelastningen som andningsmusklerna måste övervinna för att producera ventilation (V'E), placerar diafragman i mekaniskt underläge och minskar förmågan hos VT att expandera på lämpligt sätt under träning, vilket innebär "restriktiv" mekanik: VT trunkeras därför underifrån av den ökande EELV och begränsas ovanifrån av den totala lungkapaciteten (TLC) enveloppen och den relativt reducerade inspiratoriska reservvolymen (IRV). Dynamisk hyperinflationsinducerad kritisk mekanisk begränsning av VT-expansion har allvarliga sensoriska konsekvenser, d.v.s. ökning av dyspnéintensitet, vilket tydligt visas hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom och kronisk hjärtsvikt.

I detta avseende har vårt team nyligen bekräftat att små luftvägsdysfunktioner vid spirometri existerar hos majoriteten av PAH-patienter (60 %) trots bevarad FEV1/VC, och att detta främjar utvecklingen av DH under det ökade andningsbehovet som svar på fysisk uppgift : under den accelererade andningsresponsen på träning ökade faktiskt 60 % av PAH-patienterna sin EELV (dvs. DH) med i genomsnitt 0,50 L från vila till maximal träning, medan ålders- och könsmatchade friska försökspersoner minskade den. med i genomsnitt 0,45L. Liknande nivåer av DH har rapporterats hos friska försökspersoner mellan 40 och 80 år, patienter med mild till svår KOL, CHF, och nyligen även i en heterogen grupp patienter med prekapillär pulmonell hypertoni, men vid mycket lägre V'E och arbetsfrekvens än i vår mer homogena grupp av PAH-patienter. Vårt team visade också att DH hade allvarliga sensoriska konsekvenser för PAH-patienter. DH införde allvarliga mekaniska begränsningar för VT-expansion under träning på en bakgrund av progressivt ökande central neural drift: VT trunkerades underifrån av den ökande EELV och begränsades ovanifrån av TLC-enveloppen och den relativt reducerade IRV. Det är allmänt accepterat att dyspné i denna miljö är ett resultat av den medvetna medvetenheten om den ökande skillnaden mellan andningsansträngning (eller neural andningsdrift) och samtidig thoraxvolymförskjutning. Uppfattningen att DH och den efterföljande begränsningen av VT-expansion bidrog till ansträngningsdyspné stärktes av den starka omvända korrelationen mellan dyspnéintensitet och både ökningen av dynamisk EELV/TLC(%) (R=0,70, sid

Vårt team kunde för första gången tydligt visa att en onormal andningsmekanik (dynamisk lunghyperinflation och åtföljande begränsning av VT-expansion) spelade en viktig roll i orsaken till dyspné vid PAH under cykelträning. När ökad ventilation/perfusionsfelmatchning överlagras på redan existerande onormal luftvägsfunktion, blir resultatet större besvärliga ansträngningssymtom. Detta fynd öppnar nya horisonter för forskning inom området för dyspnémekanismer i PAH: om utredaren behandlar och förbättrar "lungfunktionen" (d.v.s. de andningsmekaniska abnormiteterna"), då skulle vårt team kunna förbättra de besvärliga ansträngningssymtomen som begränsa PAH-patienters dagliga aktiviteter. Följden av detta är att varje terapeutisk intervention som effektivt minskar och/eller fördröjer uppkomsten av DH-inducerade kritiska ventilationsbegränsningar, såsom administrering av inhalerade luftrörsvidgare (BD) som tillägg till vasodilatorer, bör ha en positiv effekt på symtomuppfattning hos utvalda patienter med stabil PAH. Att bestämma storleken på denna effekt kommer att vara föremålet för de planerade experimenten. Man bör dock komma ihåg att sambandet mellan dyspnéintensitet och svårighetsgraden av andningsavvikelser inte är linjärt utan snarare exponentiellt. Med andra ord, när en viss sjukdom redan är ansvarig för en mycket intensiv dyspné, kan en liten ytterligare försämring direkt eller indirekt relaterad till sjukdomen göra dyspné outhärdlig. Därför kan även små BDs-inducerade förändringar i andningsmekaniken ha stora effekter på dyspnéintensiteten vid ansträngning hos utvalda PAH-patienter, vilket utan tvekan skulle ha stor inverkan på deras livskvalitet och deras förmåga att utföra dagliga aktiviteter.

Hypotes för forskningen Vilken är den potentiella mekanismen genom vilken BDs skulle kunna lindra ansträngningssymtomen hos patienter med stabil PAH, och vilka BDs skulle vara den bästa kandidaten för att uppnå det? Oavsett vilka BDs som administreras, förutser vårt team att den potentiella mekanismen genom vilken BD:er kan lindra ansträngningssymtomen hos patienter med stabil PAH skulle vara minskningen och/eller fördröjningen av frekvensen av uppkomsten av DH-inducerade kritiska respiratoriska begränsningar under träning . Däremot skulle naturen hos den specifika BD (β2-agonist eller antikolinerg) vara viktig för att bestämma mekanismen genom vilken minskningen av DH-inducerade kritiska ventilationsbegränsningar kan uppnås. BDs har studerats omfattande hos KOL-patienter och i mindre utsträckning hos CHF-patienter. Lite är känt hos PAH-patienter. Spiekerkoetter och kollegor har nyligen påpekat att inhalerade β2-agonister kan orsaka en mild men signifikant ökning av vilande FEV1, FEF50% och FEF75% hos PAH-patienter. De visade också att inandning av β2-agonister bestämde en signifikant ökning av hjärtminutvolymen i vila åtföljd av en ökning av slagvolymen och en minskning av pulmonellt och systemiskt vaskulärt motstånd, i närvaro av ingen förändring i hjärtfrekvensen. Hittills finns ingen information tillgänglig om effekterna av inhalerade β2-agonister på de ventilatoriska, mekaniska och perceptuella reaktionerna på träning hos PAH-patienter. Det kan hävdas att β2-agonister kan minska och/eller fördröja uppkomsten av DH-inducerade kritiska ventilationsbegränsningar genom att 1) ​​minska andningsbehovet som svar på träning och/eller genom att 2) modifiera formen och gränserna för maximal flöde-volym loop (MFVL). I det första fallet skulle den förbättrade hjärtfunktionen och de samtidiga ventilations-perfusionsrelationerna efter β2-agonister minska ventilationsbehovet, och därigenom minska hastigheten för DH och öka VT-expansion under träning. Detta skulle i sin tur förväntas minska den upplevda ansträngningsdyspnéen, vilket tydligt visas hos patienter med KOL efter BDs. I det andra fallet skulle β2-agonister öka de maximala volymkorrigerade utandningsflödeshastigheterna i det ansträngningsoberoende mellanvolymområdet där tidal andning inträffar (dvs en ökning av FEF50% och FEF75%), som det har visats i CHF . Detta innebär att PAH-patienter nu skulle uppnå den nödvändiga alveolära ventilationen vid en lägre operationell lungvolym och därför till en reducerad syrekostnad för andning under träning. Följden av detta kommer att vara att PAH-patienter skulle öka sin endexpiratoriska lungvolym (dvs DH) i mindre utsträckning efter inhalation av β2-agonist än tidigare, och detta kommer sannolikt att få hälsosamma sensoriska konsekvenser (dvs. minskning av dyspnéintensiteten) ) för patienter med PAH, vilket tydligt visas hos patienter med KOL. Inhalerade antikolinerga medel har ännu inte studerats, varken i vila eller under träning vid PAH. Inandning av antikolinerga medel skulle öka den maximala volymkorrigerade utandningsflödeshastigheten i det ansträngningsoberoende mellanvolymintervallet där tidal andning förekommer, utan att störa hjärt- och lungkärlfunktionerna, vilket har visats hos patienter med CHF. Den åtföljande ökningen av FEF50% och FEF75% (där tidvattenandning förekommer) efter inhalerade antikolinerga medel skulle göra att VT ryms vid en lägre operationell lungvolym, vilket minskar omfattningen av DH och de samtidiga respiratoriska begränsningarna som den accelererade andningsresponsen påförs. träning. Detta i sin tur kommer sannolikt att ha positiva sensoriska konsekvenser (dvs. minskning av dyspnéintensiteten) för patienter med PAH. Intresset för vår studie av dyspnéutvärdering efter BD hos PAH-patienter är därför uppenbart och tilltalande, av åtminstone två skäl: 1) det finns ingen information i litteraturen om effekten av farmakologiska ingrepp på dyspnéintensiteten (mätt med Borg-poäng). ) under cykelträning i PAH-populationen, och 2) utredarna vet inte hur mycket dyspnéintensiteten (mätt med Borg-poäng) kommer att förändras efter BD-administrering i PAH-populationen eftersom ingen minimalt kliniskt viktig skillnad (MCID) har fastställts för mätningar av dyspné intensitet. Icke desto mindre, baserat på KOL-studier, tycks kortvariga förändringar i dyspnéintensiteten för ~1 Borg-enhet vid en standardiserad träningstid eller V'E vara kliniskt meningsfulla efter intervention, därför kan vårt team anta att denna MCID även kan gälla PAH patienter som genomgår cykelträningstestning efter BD-interventioner.