Auswirkungen von Bronchodilatatoren auf Belastungsdyspnoe bei pulmonaler arterieller Hypertonie (BD-HTAP)

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), definiert als mittlerer pulmonalarterieller Druck (mPAP) von ≥25 mmHg in Ruhe und pulmonalarterieller Wedge-Druck von ≤15 mmHg, ist durchweg mit reduzierter körperlicher Leistungsfähigkeit und unerträglicher Dyspnoe (Atembeschwerden) bei Belastung verbunden. Dyspnoe ist ein komplexes, facettenreiches und höchst personalisiertes sensorisches Erlebnis, dessen Quelle und Mechanismen unvollständig verstanden sind. Aktivitätsbedingte Dyspnoe scheint die früheste und häufigste Beschwerde zu sein, wegen der Patienten mit PAH einen Arzt aufsuchen. Dieses Symptom schreitet unaufhaltsam mit der Zeit fort und führt unweigerlich zur Vermeidung von Aktivität mit nachfolgender Dekonditionierung der Skelettmuskulatur und einer verminderten Lebensqualität. Unglücklicherweise erfordert eine wirksame Behandlung dieses beeinträchtigenden Symptoms ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Physiologie. Frühere Studien zu den Mechanismen der Belastungsdyspnoe bei PAH konzentrierten sich hauptsächlich auf die kardiovaskulären Determinanten von Atembeschwerden. Anomalien der Atemmechanik könnten jedoch bei diesen Patienten zu Belastungsdyspnoe beitragen. Zum Beispiel können PAH-Patienten bei Spirometrie bei niedrigen Lungenvolumina reduzierte Exspirationsflüsse aufweisen (nämlich sofortige forcierte Exspirationsflüsse, gemessen nachdem 50 % und 75 % der FVC ausgeatmet wurden [FEF50 % und FEF75 %] niedriger als vorhergesagt), trotz einer erhaltenen Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde/forciertes Vitalkapazitätsverhältnis (FEV1/FVC). Mehrere Studien haben gezeigt, dass ein solcher Befund („Erkrankung der kleinen Atemwege“) bei bestimmten PAH-Kohorten üblich sein könnte, haben ihn entweder mit zufälligen Beschreibungen einer Verdickung der Atemwegswand mit lymphozytischer Infiltration bei PAH in Verbindung gebracht oder mehrere andere spekulative Erklärungsmechanismen vorgeschlagen, entweder biologisch oder mechanisch. Unabhängig von der Ursache implizieren reduzierte Exspirationsflüsse bei niedrigen Lungenvolumina, dass der Bereich des Atemzugvolumens (VT) näher als normal an das Residualvolumen (RV) heranreicht, hauptsächlich durch eine Erhöhung des RV (erhöhtes Verhältnis von Residualvolumen/gesamter Lungenkapazität, RV/TLC). ). Der verringerte Unterschied zwischen forciertem und tidalem Ausatmungsfluss fördert eine dynamische Lungenüberblähung [d. h. eine fortschreitende Zunahme des endexspiratorischen Lungenvolumens (EELV)] unter Bedingungen eines erhöhten Beatmungsbedarfs. Die dynamische Lungenüberblähung (DH) erhöht die mechanische Inspirationslast, die die Atemmuskulatur überwinden muss, um eine Ventilation (V'E) zu erzeugen, setzt das Zwerchfell mechanisch in einen Nachteil und verringert die Fähigkeit der VT, sich während des Trainings angemessen auszudehnen, wodurch eine "restriktive" Mechanik: Die VT wird daher von unten durch das zunehmende EELV abgeschnitten und von oben durch die Hüllkurve der Gesamtlungenkapazität (TLC) und das relativ reduzierte inspiratorische Reservevolumen (IRV) eingeschränkt. Eine durch dynamische Hyperinflation induzierte kritische mechanische Beschränkung der VT-Expansion hat schwerwiegende sensorische Folgen, d. h. eine Zunahme der Dyspnoe-Intensität, wie deutlich bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und chronischer Herzinsuffizienz gezeigt wurde.

In diesem Zusammenhang hat unser Team kürzlich bestätigt, dass bei der Mehrheit der PAH-Patienten (60 %) trotz erhaltenem FEV1/VC bei der Spirometrie eine Dysfunktion der kleinen Atemwege vorliegt und dass dies die Entwicklung von DH unter dem erhöhten Atembedarf als Reaktion auf körperliche Belastung fördert : Tatsächlich erhöhten 60 % der PAH-Patienten während der beschleunigten Atmungsreaktion auf Belastung ihren EELV (d. h. DH) um durchschnittlich 0,50 l von der Ruhephase bis zur maximalen Belastung, während gesunde Probanden gleichen Alters und Geschlechts ihn verringerten um durchschnittlich 0,45 l. Ähnliche DH-Spiegel wurden bei gesunden Probanden zwischen 40 und 80 Jahren, Patienten mit leichter bis schwerer COPD, CHF und kürzlich auch bei einer heterogenen Gruppe von Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie berichtet, jedoch bei viel niedrigerem V'E und Arbeitsgeschwindigkeit als in unserer homogeneren Gruppe von PAH-Patienten. Unser Team zeigte auch, dass DH schwerwiegende sensorische Folgen für PAH-Patienten hatte. DH erlegte der VT-Expansion während des Trainings vor dem Hintergrund einer fortschreitend zunehmenden zentralen neuralen Erregung schwere mechanische Beschränkungen auf: VT wurde von unten durch den zunehmenden EELV abgeschnitten und von oben durch die TLC-Hüllkurve und den relativ reduzierten IRV eingeschränkt. Es ist allgemein anerkannt, dass Dyspnoe in dieser Situation aus der bewussten Wahrnehmung der zunehmenden Diskrepanz zwischen Atemanstrengung (oder neuralem Atemantrieb) und gleichzeitiger thorakaler Volumenverdrängung resultiert. Die Vorstellung, dass DH und die anschließende Einschränkung der VT-Expansion zur Belastungsdyspnoe beitrugen, wurde durch die starke inverse Korrelation zwischen der Dyspnoe-Intensität und sowohl dem Anstieg des dynamischen EELV/TLC (%) (R = 0,70, p

Unser Team konnte zum ersten Mal eindeutig nachweisen, dass eine abnormale Atmungsmechanik (dynamische Lungenüberblähung und die damit einhergehende Einschränkung der VT-Expansion) eine wichtige Rolle bei der Dyspnoe-Ursache bei PAH während Fahrradbelastung spielte. Wenn ein erhöhtes Ventilations-/Perfusions-Missverhältnis zu einer vorbestehenden abnormalen Atemwegsfunktion überlagert wird, sind stärkere belastende Belastungssymptome die Folge. Dieser Befund eröffnet neue Horizonte für die Forschung auf dem Gebiet der Dyspnoe-Mechanismen bei PAH: Wenn der Forscher die „Lungenfunktion“ (d. h. die Anomalien der Atemmechanik) behandelt und verbessert, dann könnte unser Team in der Lage sein, die lästigen Belastungssymptome zu verbessern Alltagsaktivitäten von PAH-Patienten einzuschränken. Die logische Folge davon ist, dass jede therapeutische Intervention, die das Auftreten von DH-induzierten kritischen Atmungseinschränkungen effektiv reduziert und/oder verzögert, wie die Verabreichung von inhalativen Bronchodilatatoren (BDs) als Add-on zu Vasodilatatoren, einen positiven Effekt auf haben sollte Symptomwahrnehmung bei ausgewählten Patienten mit stabiler PAH. Die Bestimmung der Größe dieses Effekts wird Gegenstand der geplanten Experimente sein. Allerdings ist zu beachten, dass der Zusammenhang zwischen Dyspnoe-Intensität und Schwere der respiratorischen Auffälligkeiten nicht linear, sondern exponentiell ist. Mit anderen Worten, wenn eine bestimmte Krankheit bereits für eine sehr intensive Dyspnoe verantwortlich ist, kann eine kleine zusätzliche Verschlechterung, die direkt oder indirekt mit der Krankheit zusammenhängt, die Dyspnoe unerträglich machen. Daher könnten selbst kleine BDs-induzierte Veränderungen in der Atemmechanik große Auswirkungen auf die Dyspnoe-Intensität bei Belastung bei ausgewählten PAH-Patienten haben, was zweifellos einen großen Einfluss auf ihre Lebensqualität und ihre Fähigkeit hätte, alltägliche Aktivitäten auszuführen.

Hypothese für die Forschung Was ist der potenzielle Mechanismus, durch den BDs in der Lage wären, die Belastungssymptome bei Patienten mit stabiler PAH zu lindern, und welche BDs wären die besten Kandidaten, um dies zu erreichen? Unabhängig von den verabreichten BDs geht unser Team davon aus, dass der potenzielle Mechanismus, durch den BDs die Belastungssymptome bei Patienten mit stabiler PAH lindern können, die Verringerung und/oder Verzögerung des Auftretens von DH-induzierten kritischen Atmungseinschränkungen während der Belastung wäre . Im Gegensatz dazu wäre die Natur des spezifischen BD (β2-Agonist oder Anticholinergikum) wichtig bei der Bestimmung des Mechanismus, durch den die Verringerung der DH-induzierten kritischen Atmungseinschränkungen erreicht werden kann. BDs wurden ausführlich bei COPD-Patienten und in geringerem Umfang bei CHF-Patienten untersucht. Bei PAH-Patienten ist wenig bekannt. Spiekerkoetter und Kollegen haben kürzlich darauf hingewiesen, dass inhalierte β2-Agonisten bei PAH-Patienten einen leichten, aber signifikanten Anstieg von FEV1, FEF50% und FEF75% im Ruhezustand bewirken können. Sie zeigten auch, dass die Inhalation von β2-Agonisten einen signifikanten Anstieg des Herzzeitvolumens in Ruhe, begleitet von einem Anstieg des Schlagvolumens und einer Abnahme des pulmonalen und systemischen Gefäßwiderstands, bei gleich bleibender Herzfrequenz bewirkte. Bisher liegen keine Informationen über die Wirkungen von inhalierten β2-Agonisten auf die respiratorischen, mechanischen und Wahrnehmungsreaktionen auf körperliche Betätigung bei PAH-Patienten vor. Es kann argumentiert werden, dass β2-Agonisten die Rate des Einsetzens von DH-induzierten kritischen Atmungseinschränkungen verringern und/oder verzögern können, indem sie 1) den Atmungsbedarf als Reaktion auf körperliche Belastung reduzieren und/oder durch 2) die Form und Grenzen der Maximale Fluss-Volumen-Schleife (MFVL). Im ersten Fall würden die verbesserte Herzfunktion und die gleichzeitigen Ventilations-Perfusions-Beziehungen nach β2-Agonisten den Atembedarf reduzieren, wodurch die DH-Rate reduziert und die VT-Expansion während des Trainings verstärkt würde. Dies wiederum würde voraussichtlich die wahrgenommene Belastungsdyspnoe reduzieren, wie es deutlich bei Patienten mit COPD nach BDs gezeigt wurde. Im zweiten Fall würden β2-Agonisten die maximalen volumenkorrigierten exspiratorischen Flussraten im anstrengungsunabhängigen mittleren Volumenbereich erhöhen, wo Atematmung auftritt (d. h. Anstieg von FEF50 % und FEF75 %), wie es bei CHF gezeigt wurde . Dies bedeutet, dass PAH-Patienten nun die erforderliche alveoläre Ventilation mit einem geringeren Lungenbetriebsvolumen und daher mit reduzierten Sauerstoffkosten der Atmung während des Trainings erreichen würden. Die logische Folge davon wird sein, dass PAH-Patienten ihr endexspiratorisches Lungenvolumen (d. h. DH) nach der Inhalation des β2-Agonisten in geringerem Maße als zuvor erhöhen würden, und dies dürfte wohltuende sensorische Folgen haben (d. h. Verringerung der Dyspnoe-Intensität). ) für Patienten mit PAH, wie deutlich bei Patienten mit COPD gezeigt. Inhalative Anticholinergika wurden bisher weder in Ruhe noch unter Belastung bei PAH untersucht. Die Inhalation von Anticholinergika würde die maximalen volumenkorrigierten expiratorischen Flussraten im anstrengungsunabhängigen mittleren Volumenbereich erhöhen, wo Atematmung auftritt, ohne die kardialen und pulmonalen Gefäßfunktionen zu beeinträchtigen, wie es bei Patienten mit CHF gezeigt wurde. Der damit einhergehende Anstieg von FEF50 % und FEF75 % (wo Atempausen auftreten) nach inhalierten Anticholinergika würde dazu führen, dass VT bei einem niedrigeren operativen Lungenvolumen untergebracht wird, wodurch das Ausmaß von DH und die gleichzeitigen Atembeschränkungen, die durch die beschleunigte Atmungsreaktion auferlegt werden, verringert werden Übung. Dies wiederum hat wahrscheinlich heilsame sensorische Konsequenzen (d. h. Verringerung der Dyspnoe-Intensität) für Patienten mit PAH. Das Interesse unserer Studie an der Dyspnoe-Bewertung nach BDs bei PAH-Patienten ist daher aus mindestens zwei Gründen offensichtlich und ansprechend: 1) Es gibt keine Informationen in der Literatur über die Wirkung pharmakologischer Interventionen auf die Dyspnoe-Intensität (gemessen anhand des Borg-Scores). ) während Zyklustraining in der PAH-Population, und 2) die Forscher wissen nicht, wie stark sich die Dyspnoe-Intensität (gemessen anhand des Borg-Scores) nach der BD-Verabreichung in der PAH-Population ändern wird, da kein minimal klinisch relevanter Unterschied (MCID) für Messungen der Dyspnoe festgestellt wurde Intensität. Dennoch scheinen auf der Grundlage von COPD-Studien kurzfristige postinterventionelle Änderungen der Dyspnoe-Intensität von ~1 Borg-Einheit bei einer standardisierten Belastungszeit oder V'E klinisch bedeutsam zu sein, daher kann unser Team davon ausgehen, dass diese MCID auch für PAH gelten kann Patienten, die sich nach BD-Eingriffen einem Fahrradbelastungstest unterziehen.