Effecten van bronchusverwijders op inspanningsdyspneu bij pulmonale arteriële hypertensie (BD-HTAP)

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH), gedefinieerd als een gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) van ≥ 25 mmHg in rust en pulmonale arteriële wigdruk ≤ 15 mmHg, wordt consistent geassocieerd met verminderde inspanningscapaciteit en ondraaglijke dyspneu (ademhalingsmoeilijkheden) bij inspanning. Dyspneu is een complexe, veelzijdige en sterk gepersonaliseerde zintuiglijke ervaring, waarvan de bron en mechanismen onvolledig worden begrepen. Activiteitsgerelateerde dyspnoe lijkt de vroegste en meest voorkomende klacht te zijn waarvoor patiënten met PAH medische hulp zoeken. Dit symptoom vordert meedogenloos met de tijd, wat onveranderlijk leidt tot het vermijden van activiteit met als gevolg deconditionering van de skeletspieren en een verslechterde kwaliteit van leven. Helaas wacht een effectief beheer van dit invaliderende symptoom op een beter begrip van de onderliggende fysiologie. Eerdere studies naar mechanismen van inspanningsdyspneu bij PAH hebben zich grotendeels en vooral gericht op de cardiovasculaire determinanten van respiratoire ongemakken. Afwijkingen in de ademhalingsmechanica kunnen echter bijdragen aan inspanningsdyspneu bij deze patiënten. PAH-patiënten kunnen bijvoorbeeld bij spirometrie een verminderde expiratoire flow vertonen bij lage longvolumes (namelijk een onmiddellijke geforceerde expiratoire flow gemeten nadat 50% en 75% van de FVC is uitgeademd [FEF50% en FEF75%] lager dan voorspeld), ondanks een behouden verhouding geforceerd expiratoir volume in 1 seconde/geforceerde vitale capaciteit (FEV1/FVC). Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat een dergelijke bevinding ("aandoening van de kleine luchtwegen") vaak voorkomt in bepaalde PAH-cohorten, hebben het in verband gebracht met incidentele beschrijvingen van verdikking van de luchtwegwand met lymfocytische infiltratie in PAH of hebben verschillende andere speculatieve verklaringsmechanismen voorgesteld, hetzij biologisch of mechanisch. Wat de oorzaak ook is, een verminderde expiratoire flow bij lage longvolumes houdt in dat het bereik van het operationele teugvolume (VT) dichter dan normaal bij het residuele volume (RV) komt, meestal door een toename in RV (verhoogde verhouding tussen residuaal volume en totale longcapaciteit, RV/TLC). ). Het verminderde verschil tussen geforceerde en getijde expiratoire stromen bevordert dynamische hyperinflatie van de long [d.w.z. een progressieve toename van het eind-expiratoire longvolume (EELV)] onder omstandigheden van verhoogde beademingsvraag. Dynamische longhyperinflatie (DH) verhoogt de mechanische inspiratoire belasting die de ademhalingsspieren moeten overwinnen om ventilatie (V'E) te produceren, plaatst het middenrif in mechanisch nadeel en vermindert het vermogen van VT om op de juiste manier uit te zetten tijdens inspanning, waardoor "beperkend" wordt opgelegd. mechanica: VT wordt daarom van onderaf afgekapt door de toenemende EELV en van bovenaf beperkt door de totale longcapaciteit (TLC)-omhulling en het relatief verminderde inspiratoire reservevolume (IRV). Dynamische hyperinflatie-geïnduceerde kritieke mechanische beperking van VT-expansie heeft ernstige sensorische gevolgen, d.w.z. toename van de dyspnoe-intensiteit, zoals duidelijk wordt aangetoond bij patiënten met chronische obstructieve longziekte en chronisch hartfalen.

In dit verband heeft ons team onlangs bevestigd dat bij de meeste PAH-patiënten (60%) ondanks behouden FEV1/VC een kleine luchtwegdisfunctie bij spirometrie bestaat, en dat dit de ontwikkeling van DH bevordert onder de verhoogde beademingsvraag als reactie op fysieke taak. : in feite verhoogde 60% van de PAH-patiënten tijdens de versnelde ademhalingsrespons op inspanning hun EELV (d.w.z. DH) met gemiddeld 0,50 l van rust tot piekoefening, terwijl gezonde proefpersonen van dezelfde leeftijd en geslacht deze juist verlaagden met een gemiddelde van 0,45L. Vergelijkbare niveaus van DH zijn gemeld bij gezonde proefpersonen tussen de 40 en 80 jaar, patiënten met milde tot ernstige COPD, CHF, en recentelijk ook bij een heterogene groep patiënten met precapillaire pulmonale hypertensie, maar bij veel lagere V'E en werktempo dan in onze meer homogene groep PAH-patiënten. Ons team toonde ook aan dat DH ernstige sensorische gevolgen had voor PAH-patiënten. DH legde ernstige mechanische beperkingen op aan VT-expansie tijdens inspanning tegen een achtergrond van progressief toenemende centrale neurale aandrijving: VT werd van onderaf afgekapt door de toenemende EELV en van bovenaf beperkt door de TLC-envelop en de relatief verminderde IRV. Het is algemeen aanvaard dat in deze setting dyspneu het gevolg is van het bewuste besef van de toenemende ongelijkheid tussen ademhalingsinspanning (of neurale drang om te ademen) en gelijktijdige thoracale volumeverplaatsing. Het idee dat DH en de daaropvolgende beperking van VT-expansie bijdroegen aan inspanningsdyspneu werd versterkt door de sterke omgekeerde correlatie tussen dyspneu-intensiteit en zowel de toename van de dynamische EELV/TLC(%) (R=0,70, p

Ons team was voor het eerst in staat om duidelijk aan te tonen dat een abnormaal ademhalingsmechanisme (dynamische longhyperinflatie en de daarmee gepaard gaande beperking van VT-expansie) een belangrijke rol speelde bij het veroorzaken van dyspnoe bij PAH tijdens fietstraining. Wanneer een verhoogde ventilatie/perfusie-mismatch wordt toegevoegd aan een reeds bestaande abnormale luchtwegfunctie, zijn er grotere lastige inspanningssymptomen het resultaat. Deze bevinding opent nieuwe horizonten voor onderzoek op het gebied van dyspnoemechanismen bij PAH: als de onderzoeker de "longfunctie" (d.w.z. de ademhalingsmechanische afwijkingen") behandelt en verbetert, dan zou ons team in staat kunnen zijn om de lastige inspanningssymptomen die dagelijkse activiteiten van PAH-patiënten beperken. Het gevolg hiervan is dat elke therapeutische interventie die effectief de aanvangssnelheid van DH-geïnduceerde kritieke ademhalingsbeperkingen vermindert en/of vertraagt, zoals toediening van geïnhaleerde bronchodilatatoren (BD's) als aanvulling op vasodilatatoren, een positief effect zou moeten hebben op symptoomperceptie bij geselecteerde patiënten met stabiele PAH. Het bepalen van de omvang van dit effect zal onderwerp zijn van de geplande experimenten. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat de relatie tussen de dyspnoe-intensiteit en de ernst van ademhalingsafwijkingen niet lineair is, maar eerder exponentieel. Met andere woorden, wanneer een bepaalde ziekte al verantwoordelijk is voor een zeer intense dyspneu, kan een kleine extra verslechtering die direct of indirect verband houdt met de ziekte, dyspneu ondraaglijk maken. Daarom kunnen zelfs kleine door BD's geïnduceerde veranderingen in de ademhalingsmechanica grote effecten hebben op de dyspnoe-intensiteit bij inspanning bij geselecteerde PAH-patiënten, wat ongetwijfeld een grote invloed zou hebben op hun kwaliteit van leven en hun vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren.

Hypothese voor het onderzoek Wat is het potentiële mechanisme waarmee BD's de inspanningssymptomen bij patiënten met stabiele PAH zouden kunnen verbeteren, en welke BD's zouden de beste kandidaat zijn om dat te bereiken? Ongeacht de toegediende BD's, verwacht ons team dat het potentiële mechanisme waarmee BD's de inspanningssymptomen bij patiënten met stabiele PAH kunnen verbeteren, de vermindering en/of vertraging zou zijn van de aanvangssnelheid van DH-geïnduceerde kritieke ademhalingsbeperkingen tijdens inspanning. . Daarentegen zou de aard van de specifieke BD (β2-agonist of anticholinergicum) belangrijk zijn bij het bepalen van het mechanisme waarmee de vermindering van DH-geïnduceerde kritische ademhalingsbeperkingen kan worden bereikt. BD's zijn uitgebreid bestudeerd bij COPD-patiënten en in mindere mate bij CHF-patiënten. Er is weinig bekend over PAH-patiënten. Spiekerkoetter en collega's hebben er onlangs op gewezen dat geïnhaleerde β2-agonisten een milde maar significante toename van FEV1, FEF50% en FEF75% in rust kunnen veroorzaken bij PAH-patiënten. Ze toonden ook aan dat inhalatie van β2-agonisten een significante toename van het hartminuutvolume in rust vaststelde, gepaard gaande met een toename van het slagvolume en een afname van de pulmonale en systemische vasculaire weerstand, terwijl de hartslag niet veranderde. Tot op heden is er geen informatie beschikbaar over de effecten van geïnhaleerde β2-agonisten op de ventilatoire, mechanische en perceptuele reacties op inspanning bij PAH-patiënten. Er kan worden aangevoerd dat β2-agonisten de aanvangssnelheid van DH-geïnduceerde kritieke beademingsbeperkingen kunnen verminderen en/of vertragen door 1) de beademingsbehoefte als reactie op inspanning te verminderen en/of door 2) de vorm en begrenzingen van de maximale stroom-volumelus (MFVL). In het eerste geval zouden de verbeterde hartfunctie en gelijktijdige ventilatie-perfusierelaties na β2-agonisten de beademingsvraag verminderen, waardoor de DH-snelheid afneemt en de VT-expansie tijdens inspanning wordt verbeterd. Dit zou op zijn beurt de waargenomen inspanningsdyspneu verminderen, zoals duidelijk wordt aangetoond bij patiënten met COPD na BD's. In het tweede geval zouden β2-agonisten de maximale volume-gecorrigeerde expiratoire stroomsnelheden verhogen in het inspanningsonafhankelijke middenvolumebereik waar getijdenademhaling plaatsvindt (d.w.z. toename in FEF50% en FEF75%), zoals is aangetoond in CHF . Dit betekent dat PAH-patiënten nu de vereiste alveolaire ventilatie kunnen bereiken met een lager longvolume tijdens de operatie en dus tegen lagere zuurstofkosten tijdens het ademen tijdens inspanning. Het gevolg hiervan zal zijn dat PAH-patiënten hun eind-expiratoire longvolume (d.w.z. DH) in mindere mate zouden vergroten na inhalatie van β2-agonist dan voorheen, en dit heeft waarschijnlijk heilzame sensorische gevolgen (d.w.z. vermindering van de dyspnoe-intensiteit). ) voor patiënten met PAH, zoals duidelijk blijkt bij patiënten met COPD. Geïnhaleerde anticholinergica zijn nog niet onderzocht, noch in rust, noch tijdens inspanning bij PAH. Inhalatie van anticholinergica zou de maximale volumegecorrigeerde expiratoire stroomsnelheden verhogen in het inspanningsonafhankelijke middenvolumebereik waar getijdeademhaling plaatsvindt, zonder de cardiale en pulmonale vasculaire functies te verstoren, zoals is aangetoond bij patiënten met CHF. De daarmee gepaard gaande toename van FEF50% en FEF75% (waar getijde-ademhaling plaatsvindt) na inhalatie van anticholinergica zou ervoor zorgen dat VT wordt ondergebracht bij een lager operatief longvolume, waardoor de mate van DH en de gelijktijdige ademhalingsbeperkingen die worden opgelegd door de versnelde ademhalingsrespons op oefening. Dit heeft op zijn beurt waarschijnlijk heilzame sensorische gevolgen (d.w.z. vermindering van de dyspnoe-intensiteit) voor patiënten met PAH. Het belang van ons onderzoek bij dyspneu-evaluatie na BD's bij PAH-patiënten is daarom duidelijk en aantrekkelijk, om ten minste twee redenen: 1) er is geen informatie in de literatuur over het effect van farmacologische interventies op de dyspneu-intensiteit (gemeten met de Borg-score ) tijdens fietstraining in PAH-populatie, en 2) onderzoekers weten niet hoeveel de dyspneu-intensiteit (gemeten door Borg-score) zal veranderen na BD-toediening in PAH-populatie omdat er geen minimaal klinisch belangrijk verschil (MCID) is vastgesteld voor metingen van dyspneu intensiteit. Desalniettemin lijken, op basis van COPD-onderzoeken, kortetermijnveranderingen na de interventie in dyspnoe-intensiteit van ~ 1 Borg-eenheid bij een gestandaardiseerde inspanningstijd of V'E klinisch betekenisvol te zijn, daarom kan ons team aannemen dat deze MCID ook van toepassing kan zijn op PAH patiënten die fietsinspanningstests ondergaan na BD-interventies.