支气管扩张剂对肺动脉高压劳力性呼吸困难的影响 (BD-HTAP)

肺动脉高压 (PAH) 定义为静息时平均肺动脉压 (mPAP) ≥ 25 mmHg 和肺动脉楔压 ≤ 15 mmHg，它始终与运动能力下降和运动时难以忍受的呼吸困难（呼吸困难）相关。 呼吸困难是一种复杂的多方面和高度个性化的感官体验，其来源和机制尚不完全清楚。 与活动相关的呼吸困难似乎是 PAH 患者就医的最早和最常见的主诉。 这种症状随着时间的推移无情地发展，总是导致避免活动，随之而来的是骨骼肌功能失调和生活质量下降。 不幸的是，对这种致残症状的有效管理需要对其潜在生理学有更好的了解。 先前关于 PAH 劳力性呼吸困难机制的研究主要集中在呼吸不适的心血管决定因素上。 然而，呼吸力学异常可能导致这些患者出现劳力性呼吸困难。 例如，PAH 患者在肺活量测定时可能会在低肺容量下表现出呼气流量减少（即在呼出 50% 和 75% 的 FVC 后测量的瞬时用力呼气流量 [FEF50% 和 FEF75%] 低于预期），尽管保留了第一秒用力呼气量/用力肺活量比率 (FEV1/FVC)。 几项研究表明，这种发现（“小气道疾病”）在某些 PAH 队列中可能很常见，或者将其与 PAH 中气道壁增厚伴淋巴细胞浸润的偶然描述相关联，或者提出了其他几种推测性解释机制，无论是生物学的还是机械的。 不管是什么原因，低肺容量时呼气流量减少意味着操作潮气量 (VT) 范围变得比正常情况下更接近残气量 (RV)，主要是通过增加 RV（残气量/总肺容量比升高，RV/TLC ). 在通气需求增加的情况下，用力呼气流量和潮式呼气流量之间的差异减小会促进动态肺过度充气 [即呼气末肺容积 (EELV) 的逐渐增加]。 动态肺过度充气 (DH) 增加呼吸肌产生通气 (V'E) 必须克服的机械吸气负荷，使横膈膜处于机械劣势，并降低 VT 在运动期间适当扩张的能力，从而施加“限制性”力学：因此，VT 从下方被增加的 EELV 截断，并从上方受到总肺活量 (TLC) 包络线和相对减少的吸气储备容积 (IRV) 的限制。 动态过度充气引起的 VT 扩张的临界机械约束具有严重的感觉后果，即呼吸困难强度增加，这在慢性阻塞性肺病和慢性心力衰竭患者中清楚地显示出来。

在这方面，我们的团队最近证实，尽管 FEV1/VC 保持不变，但大多数 PAH 患者 (60%) 存在肺活量测定时的小气道功能障碍，这在响应体力任务的通气需求增加的情况下促进了 DH 的发展：事实上，在对运动的加速通气反应期间，60% 的 PAH 患者确实将他们的 EELV（即 DH）从休息到峰值运动平均增加了 0.50L，而年龄和性别匹配的健康受试者确实降低了它平均减少 0.45L。 在 40 至 80 岁的健康受试者、轻度至重度 COPD 患者、CHF 患者以及最近在异质性毛细血管前肺动脉高压患者组中也报道了相似水平的 DH，但 V'E 低得多和工作率比我们更同质的 PAH 患者组。 我们的团队也确实表明 DH 对 PAH 患者有严重的感官影响。 在逐渐增加的中枢神经驱动的背景下，DH 对运动期间的 VT 扩展施加了严格的机械约束：VT 被增加的 EELV 从下方截断，并被 TLC 包络和相对降低的 IRV 从上方限制。 人们普遍认为，在这种情况下，呼吸困难是由于有意识地意识到呼吸努力（或呼吸的神经驱动力）与同时发生的胸容积位移之间的差异越来越大。 呼吸困难强度与动态 EELV/TLC(%) 增加之间的强烈负相关支持了 DH 和随后的 VT 扩张限制导致劳力性呼吸困难的观点（R = 0.70， p

我们的团队首次能够清楚地证明异常的呼吸机制（动态肺过度充气和伴随的 VT 扩张限制）在循环运动期间 PAH 呼吸困难的因果关系中起着重要作用。 当增加的通气/灌注不匹配叠加在先前存在的异常气道功能上时，结果是更麻烦的劳累症状。 这一发现为 PAH 呼吸困难机制领域的研究开辟了新视野：如果研究者治疗和改善“肺功能”（即呼吸力学异常），那么我们的团队就能够改善令人烦恼的劳累症状减少 PAH 患者的日常生活活动。 其推论是，任何有效降低和/或延迟 DH 引起的关键通气限制发生率的治疗干预，例如吸入支气管扩张剂 (BD) 作为血管扩张剂的附加物，应该对选定的稳定 PAH 患者的症状感知。 确定这种影响的大小将是计划实验的目标。 然而，应该牢记的是，呼吸困难强度与呼吸异常严重程度之间的关系不是线性的，而是呈指数关系的。 换句话说，当一种特定疾病已经导致非常严重的呼吸困难时，与该疾病直接或间接相关的轻微额外恶化可能会使呼吸困难无法忍受。 因此，即使 BDs 引起的呼吸力学变化很小，也会对选定的 PAH 患者的运动时呼吸困难强度产生重大影响，这无疑会对他们的生活质量和进行日常生活活动的能力产生重大影响。

研究假设 BDs 能够改善稳定型 PAH 患者的运动症状的潜在机制是什么，哪些 BDs 是实现这一目标的最佳候选者？ 无论使用何种 BD，我们的团队预计 BD 能够改善稳定 PAH 患者的运动症状的潜在机制是减少和/或延迟运动期间 DH 引起的关键通气限制的发生率. 相比之下，特定 BD（β2 激动剂或抗胆碱能药物）的性质对于确定减少 DH 诱导的临界通气限制的机制很重要。 BD 已在 COPD 患者中进行了广泛研究，而在 CHF 患者中研究较少。 肺动脉高压患者知之甚少。 Spiekerkoetter 及其同事最近指出，吸入 β2 激动剂能够导致 PAH 患者的静息 FEV1、FEF50% 和 FEF75% 轻微但显着增加。 他们还表明，在心率没有变化的情况下，吸入 β2 激动剂可显着增加静息心输出量，同时增加每搏量，降低肺和全身血管阻力。 迄今为止，尚无关于吸入 β2 受体激动剂对 PAH 患者运动的通气、机械和感知反应影响的信息。 可以争论的是，β2-激动剂可以通过以下方式降低和/或延迟 DH 引起的临界通气限制的发生率：1) 减少对运动的通气需求，和/或 2) 改变呼吸机的形状和限制最大流量容积环 (MFVL)。 在第一种情况下，β2-激动剂后心脏功能的改善和同时通气-灌注关系将减少通气需求，从而降低 DH 率并增强运动期间的 VT 扩张。 反过来，这将有望减少感知到的劳力性呼吸困难，正如在 BD 后患有 COPD 的患者中清楚地显示的那样。 在第二种情况下，β2-激动剂会在发生潮式呼吸的与努力无关的中间容积范围内增加最大容积校正呼气流速（即增加 FEF50% 和 FEF75%），如 CHF 中所示. 这意味着 PAH 患者现在可以在较低的工作肺容量下完成所需的肺泡通气，因此在运动期间呼吸的氧气消耗减少。 其推论是 PAH 患者在吸入 β2-激动剂后增加呼气末肺容积（即 DH）的程度比以前更小，这可能会产生有益的感觉后果（即呼吸困难强度降低） ) 对于 PAH 患者，正如 COPD 患者所清楚显示的那样。 尚未对吸入抗胆碱能药物进行研究，无论是在 PAH 患者休息时还是在运动期间。 吸入抗胆碱能药物会增加发生潮式呼吸的与努力无关的中间容积范围内的最大容积校正呼气流速，而不会干扰心肺血管功能，正如在 CHF 患者中所显示的那样。 吸入抗胆碱能药物后伴随的 FEF50% 和 FEF75%（发生潮式呼吸）增加会导致 VT 适应较低的工作肺容量，从而减少 DH 的程度和由加速通气反应强加的并发通气限制锻炼。 反过来，这可能对 PAH 患者产生有益的感觉结果（即呼吸困难强度降低）。 因此，我们对 PAH 患者 BD 后呼吸困难评估的研究的兴趣是显而易见和有吸引力的，至少有两个原因：1) 文献中没有关于药物干预对呼吸困难强度影响的信息（通过 Borg 评分测量） ) 在 PAH 人群的循环运动中，以及 2) 研究人员不知道在 PAH 人群中 BD 给药后呼吸困难强度（通过 Borg 评分测量）会发生多大变化，因为尚未建立用于测量呼吸困难的最小临床重要差异 (MCID)强度。 尽管如此，根据 COPD 研究，在标准化运动时间或 V'E 下，~1 Borg 单位的呼吸困难强度的短期干预后变化似乎具有临床意义，因此我们的团队可以假设该 MCID 也可能适用于 PAH BD 干预后接受循环运动测试的患者。