Effetti del broncodilatatore sulla dispnea da sforzo nell'ipertensione arteriosa polmonare (BD-HTAP)

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH), definita come una pressione arteriosa polmonare media (mPAP) di ≥25 mmHg a riposo e una pressione arteriosa polmonare di cuneo ≤15 mmHg, è costantemente associata a ridotta capacità di esercizio e intollerabile dispnea (difficoltà respiratoria) sotto sforzo. La dispnea è un'esperienza sensoriale complessa, sfaccettata e altamente personalizzata, la cui origine e i cui meccanismi non sono completamente compresi. La dispnea correlata all'attività sembra essere il disturbo più precoce e più frequente per il quale i pazienti con PAH richiedono assistenza medica. Questo sintomo progredisce inesorabilmente con il tempo portando invariabilmente all'evitamento dell'attività con conseguente decondizionamento del muscolo scheletrico e una qualità della vita ridotta. Sfortunatamente, una gestione efficace di questo sintomo invalidante attende una migliore comprensione della sua fisiologia sottostante. Precedenti studi sui meccanismi della dispnea da sforzo nella PAH si sono concentrati in gran parte e principalmente sui determinanti cardiovascolari del disagio respiratorio. Tuttavia, le anomalie della meccanica respiratoria potrebbero contribuire alla dispnea da sforzo in questi pazienti. Ad esempio, i pazienti affetti da PAH possono presentare flussi espiratori ridotti a bassi volumi polmonari alla spirometria (vale a dire flussi espiratori forzati istantanei misurati dopo che il 50% e il 75% della FVC è stato espirato [FEF50% e FEF75%] inferiore al previsto), nonostante un preservato rapporto volume espiratorio forzato in 1 secondo/capacità vitale forzata (FEV1/FVC). Diversi studi hanno dimostrato che tale scoperta ("malattia delle piccole vie aeree") potrebbe essere comune in alcune coorti di PAH, l'hanno correlata a descrizioni accidentali di ispessimento della parete delle vie aeree con infiltrazione linfocitica nella PAH o proposto diversi altri meccanismi esplicativi speculativi, biologici o meccanico. Qualunque sia la causa, i flussi espiratori ridotti a bassi volumi polmonari implicano che l'intervallo del volume corrente operativo (VT) si avvicina più del normale al volume residuo (RV) principalmente a causa di un aumento del RV (rapporto volume residuo elevato/capacità polmonare totale, RV/TLC ). La ridotta differenza tra flussi espiratori forzati e di marea promuove l'iperinflazione polmonare dinamica [cioè un aumento progressivo del volume polmonare di fine espirazione (EELV)] in condizioni di aumento della richiesta ventilatoria. L'iperinflazione polmonare dinamica (DH) aumenta il carico inspiratorio meccanico che i muscoli respiratori devono superare per produrre ventilazione (V'E), pone il diaframma in uno svantaggio meccanico e riduce la capacità della TV di espandersi adeguatamente durante l'esercizio, imponendo così "restrizioni" meccanica: la TV è quindi troncata dal basso dall'aumento dell'EELV e vincolata dall'alto dall'inviluppo della capacità polmonare totale (TLC) e dal volume di riserva inspiratoria (IRV) relativamente ridotto. Il vincolo meccanico critico indotto dall'iperinflazione dinamica dell'espansione della TV ha gravi conseguenze sensoriali, vale a dire un aumento dell'intensità della dispnea, come chiaramente dimostrato nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva e insufficienza cardiaca cronica.

A questo proposito, il nostro team ha recentemente confermato che la disfunzione delle piccole vie aeree alla spirometria esiste nella maggior parte dei pazienti con PAH (60%) nonostante la conservazione del FEV1/VC, e che ciò promuove lo sviluppo di DH sotto l'aumentata richiesta ventilatoria in risposta all'attività fisica : infatti, durante la risposta ventilatoria accelerata all'esercizio, il 60% dei pazienti con PAH ha aumentato il proprio EELV (cioè DH) in media di 0,50 L dal riposo al picco di esercizio, mentre i soggetti sani di pari età e sesso lo hanno diminuito di una media di 0,45 l. Livelli simili di DH sono stati riportati in soggetti sani di età compresa tra 40 e 80 anni, pazienti con BPCO da lieve a grave, CHF e recentemente anche in un gruppo eterogeneo di pazienti con ipertensione polmonare precapillare, ma con V'E molto più basso e ritmo di lavoro rispetto al nostro gruppo più omogeneo di pazienti affetti da PAH. Il nostro team ha anche dimostrato che la DH ha gravi conseguenze sensoriali per i pazienti affetti da PAH. La DH ha imposto severi vincoli meccanici all'espansione della TV durante l'esercizio su uno sfondo di unità neurale centrale in progressivo aumento: la TV è stata troncata dal basso dall'aumento dell'EELV e vincolata dall'alto dall'inviluppo della TLC e dall'IRV relativamente ridotto. È generalmente accettato che in questo contesto la dispnea derivi dalla consapevolezza cosciente della crescente disparità tra lo sforzo respiratorio (o impulso neurale a respirare) e lo spostamento simultaneo del volume toracico. L'idea che la DH e il conseguente vincolo dell'espansione della TV contribuissero alla dispnea da sforzo è stata rafforzata dalla forte correlazione inversa tra l'intensità della dispnea e sia l'aumento dinamico EELV/TLC(%) (R=0,70, p

Il nostro team è stato in grado, per la prima volta, di dimostrare chiaramente che una meccanica anormale della respirazione (iperinflazione dinamica del polmone e il conseguente vincolo dell'espansione della TV) ha svolto un ruolo importante nella causa della dispnea nella PAH durante l'esercizio in bicicletta. Quando l'aumento del disadattamento ventilazione/perfusione si sovrappone a una funzione anomala preesistente delle vie aeree, ne conseguono sintomi da sforzo maggiori e fastidiosi. Questa scoperta apre nuovi orizzonti per la ricerca nel campo dei meccanismi di dispnea nella PAH: se il ricercatore tratta e migliora la "funzione polmonare" (cioè le anomalie della meccanica respiratoria), allora il nostro team potrebbe essere in grado di migliorare i fastidiosi sintomi da sforzo che ridurre le attività quotidiane dei pazienti affetti da PAH. Il corollario di ciò è che qualsiasi intervento terapeutico che riduca e/o ritardi efficacemente il tasso di insorgenza di costrizioni ventilatorie critiche indotte dalla DH, come la somministrazione di broncodilatatori inalatori (BD) in aggiunta ai vasodilatatori, dovrebbe avere un effetto positivo su percezione dei sintomi in pazienti selezionati con PAH stabile. Determinare l'entità di questo effetto sarà l'oggetto degli esperimenti pianificati. Tuttavia, va tenuto presente che la relazione tra l'intensità della dispnea e la gravità delle anomalie respiratorie non è lineare, ma piuttosto esponenziale. In altre parole, quando una data malattia è già responsabile di una dispnea molto intensa, un piccolo ulteriore peggioramento direttamente o indirettamente correlato alla malattia può rendere intollerabile la dispnea. Pertanto, anche piccoli cambiamenti indotti dai BD nella meccanica respiratoria potrebbero avere effetti importanti sull'intensità della dispnea da sforzo in pazienti con PAH selezionati, il che avrebbe senza dubbio un impatto importante sulla loro qualità di vita e sulla loro capacità di svolgere le attività della vita quotidiana.

Ipotesi per la ricerca Qual è il meccanismo potenziale mediante il quale i BD sarebbero in grado di migliorare i sintomi da sforzo nei pazienti con PAH stabile e quali BD sarebbero i migliori candidati per raggiungere questo obiettivo? Indipendentemente dai BD somministrati, il nostro team prevede che il potenziale meccanismo mediante il quale i BD sono in grado di migliorare i sintomi da sforzo nei pazienti con PAH stabile sarebbe la riduzione e/o il ritardo del tasso di insorgenza di vincoli ventilatori critici indotti da DH durante l'esercizio . Al contrario, la natura dello specifico BD (β2-agonista o anticolinergico) sarebbe importante nel determinare il meccanismo attraverso il quale si può ottenere la riduzione dei vincoli ventilatori critici indotti dal DH. I BD sono stati ampiamente studiati nei pazienti con BPCO e, in misura minore, nei pazienti con CHF. Poco si sa nei pazienti affetti da PAH. Spiekerkoetter e colleghi hanno recentemente sottolineato che i β2-agonisti per via inalatoria sono in grado di causare un aumento lieve ma significativo del FEV1 a riposo, FEF50% e FEF75% nei pazienti affetti da PAH. Hanno inoltre dimostrato che l'inalazione di β2-agonisti determinava un aumento significativo della gittata cardiaca a riposo accompagnato da un aumento della gittata sistolica e da una diminuzione delle resistenze vascolari polmonari e sistemiche, in presenza di nessuna variazione della frequenza cardiaca. Ad oggi, non sono disponibili informazioni sugli effetti dei β2-agonisti inalati sulle risposte ventilatorie, meccaniche e percettive all'esercizio nei pazienti affetti da PAH. Si può affermare che i β2-agonisti possono ridurre e/o ritardare il tasso di insorgenza dei vincoli ventilatori critici indotti dalla DH 1) riducendo la richiesta ventilatoria in risposta all'esercizio e/o 2) modificando la forma e i limiti del ciclo massimo flusso-volume (MFVL). Nel primo caso, il miglioramento della funzione cardiaca e le concomitanti relazioni ventilazione-perfusione dopo i β2-agonisti ridurrebbero la richiesta ventilatoria, riducendo così il tasso di DH e migliorando l'espansione della TV durante l'esercizio. Ciò, a sua volta, dovrebbe ridurre la dispnea da sforzo percepita, come chiaramente dimostrato nei pazienti con BPCO in seguito a BD. Nel secondo caso, i β2-agonisti aumenterebbero le portate espiratorie massime corrette per il volume nell'intervallo di volume medio indipendente dallo sforzo in cui si verifica la respirazione corrente (cioè aumento di FEF50% e FEF75%), come è stato dimostrato in CHF . Ciò significa che i pazienti con PAH ora realizzerebbero la ventilazione alveolare richiesta con un volume polmonare operativo inferiore e, quindi, con un ridotto costo di ossigeno della respirazione durante l'esercizio. Il corollario di ciò sarà che i pazienti con PAH aumenterebbero il loro volume polmonare di fine espirazione (cioè DH) in misura minore dopo l'inalazione di β2-agonisti rispetto a prima, e questo potrebbe avere conseguenze sensoriali salutari (cioè, riduzione dell'intensità della dispnea ) per i pazienti con PAH, come chiaramente dimostrato nei pazienti con BPCO. Gli agenti anticolinergici inalatori non sono ancora stati studiati, né a riposo né durante l'esercizio nella PAH. L'inalazione di agenti anticolinergici aumenterebbe le velocità del flusso espiratorio massimo corretto per il volume nell'intervallo di volume medio indipendente dallo sforzo in cui si verifica la respirazione corrente, senza interferire con le funzioni vascolari cardiache e polmonari, come è stato dimostrato nei pazienti con CHF. Il conseguente aumento di FEF50% e FEF75% (dove si verifica la respirazione corrente) in seguito all'inalazione di agenti anticolinergici causerebbe l'accomodamento della TV a un volume polmonare operativo inferiore, riducendo così l'estensione della DH e i vincoli ventilatori concomitanti imposti dalla risposta ventilatoria accelerata a esercizio. Questo, a sua volta, può avere conseguenze sensoriali salutari (cioè, riduzione dell'intensità della dispnea) per i pazienti con PAH. L'interesse del nostro studio nella valutazione della dispnea dopo BD nei pazienti con PAH è, quindi, evidente e interessante, per almeno due motivi: 1) non ci sono informazioni in letteratura sull'effetto degli interventi farmacologici sull'intensità della dispnea (misurata dal punteggio di Borg ) durante l'esercizio in bicicletta nella popolazione PAH, e 2) i ricercatori non sanno quanto cambierà l'intensità della dispnea (misurata dal punteggio di Borg) dopo la somministrazione di BD nella popolazione PAH perché non è stata stabilita alcuna differenza minima clinicamente importante (MCID) per le misurazioni della dispnea intensità. Tuttavia, sulla base di studi sulla BPCO, i cambiamenti a breve termine post-intervento nell'intensità della dispnea di ~ 1 unità Borg a un tempo di esercizio standardizzato o V'E sembrano essere clinicamente significativi, quindi il nostro team può presumere che questo MCID possa applicarsi anche alla PAH pazienti sottoposti a ciclo di test da sforzo dopo interventi BD.