Wpływ leku rozszerzającego oskrzela na duszność wysiłkową w tętniczym nadciśnieniu płucnym (BD-HTAP)

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH), definiowane jako średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mPAP) ≥25 mmHg w spoczynku i ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej ≤15 mmHg, konsekwentnie wiąże się ze zmniejszoną wydolnością wysiłkową i dusznością nie do zniesienia (trudności w oddychaniu) podczas wysiłku. Duszność to złożone, wielopłaszczyznowe i wysoce spersonalizowane doznanie sensoryczne, którego źródło i mechanizmy nie są do końca poznane. Duszność związana z wysiłkiem wydaje się być najwcześniejszą i najczęstszą dolegliwością, z powodu której pacjenci z PAH zgłaszają się do lekarza. Objaw ten postępuje nieubłaganie w czasie, prowadząc niezmiennie do unikania aktywności, co w konsekwencji prowadzi do osłabienia mięśni szkieletowych i pogorszenia jakości życia. Niestety, skuteczne leczenie tego upośledzającego objawu wymaga lepszego zrozumienia jego fizjologii. Wcześniejsze badania nad mechanizmami duszności wysiłkowej w PAH koncentrowały się głównie i głównie na sercowo-naczyniowych determinantach dyskomfortu oddechowego. Jednak zaburzenia mechaniki oddychania mogą przyczyniać się do duszności wysiłkowej u tych pacjentów. Na przykład pacjenci z PAH mogą wykazywać zmniejszone przepływy wydechowe przy małych objętościach płuc w spirometrii (mianowicie chwilowe wymuszone przepływy wydechowe mierzone po wydychaniu 50% i 75% FVC [FEF50% i FEF75%] niższe niż przewidywano), pomimo zachowania stosunek natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy do natężonej pojemności życiowej (FEV1/FVC). Kilka badań wykazało, że takie odkrycie („choroba małych dróg oddechowych”) może być powszechne w niektórych kohortach PAH, albo powiązano je z przypadkowymi opisami pogrubienia ścian dróg oddechowych z naciekiem limfocytarnym w PAH, albo zaproponowano kilka innych spekulatywnych mechanizmów wyjaśniających, biologicznych lub mechaniczny. Niezależnie od przyczyny, zmniejszone przepływy wydechowe przy niskich objętościach płuc oznaczają, że zakres operacyjnej objętości oddechowej (VT) zbliża się bardziej niż zwykle do objętości zalegającej (RV), głównie poprzez wzrost RV (podwyższony stosunek objętości zalegającej do całkowitej pojemności płuc, RV/TLC ). Zmniejszona różnica między wymuszonym a oddechowym przepływem wydechowym sprzyja dynamicznej hiperinflacji płuc [tj. stopniowemu wzrostowi objętości końcowo-wydechowej płuc (EELV)] w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na wentylację. Dynamiczna hiperinflacja płuc (DH) zwiększa mechaniczne obciążenie wdechowe, które mięśnie oddechowe muszą pokonać, aby zapewnić wentylację (V'E), stawia przeponę w niekorzystnej sytuacji mechanicznej i zmniejsza zdolność VT do odpowiedniego rozszerzania się podczas ćwiczeń, narzucając w ten sposób „restrykcyjne” mechanika: VT jest zatem obcinany od dołu przez rosnącą EELV i ograniczany od góry przez obwiednię całkowitej pojemności płuc (TLC) i względnie zmniejszoną rezerwową objętość wdechową (IRV). Wywołane dynamiczną hiperinflacją krytyczne mechaniczne ograniczenie ekspansji VT ma poważne konsekwencje czuciowe, tj. zwiększenie intensywności duszności, co wyraźnie wykazano u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i przewlekłą niewydolnością serca.

W związku z tym nasz zespół niedawno potwierdził, że dysfunkcja małych dróg oddechowych w spirometrii występuje u większości pacjentów z PAH (60%) pomimo zachowanego FEV1/VC, co sprzyja rozwojowi DH przy zwiększonym zapotrzebowaniu na wentylację w odpowiedzi na wysiłek fizyczny : w rzeczywistości podczas przyspieszonej odpowiedzi oddechowej na wysiłek 60% pacjentów z PAH zwiększyło swoją EELV (tj. DH) średnio o 0,50 l od spoczynku do szczytowego wysiłku, podczas gdy zdrowi ludzie dobrani pod względem wieku i płci obniżyli ją średnio o 0,45 l. Podobne wartości DH odnotowano u zdrowych osób w wieku od 40 do 80 lat, pacjentów z łagodną do ciężkiej POChP, CHF, a ostatnio także w heterogennej grupie pacjentów z przedwłośniczkowym nadciśnieniem płucnym, ale przy znacznie niższych V'E i wskaźnika pracy niż w naszej bardziej jednorodnej grupie pacjentów z PAH. Nasz zespół wykazał również, że DH ma poważne konsekwencje sensoryczne dla pacjentów z PAH. DH nałożył poważne ograniczenia mechaniczne na ekspansję VT podczas ćwiczeń na tle stopniowo zwiększającego się ośrodkowego napędu nerwowego: VT było obcinane od dołu przez rosnącą EELV i ograniczane od góry przez kopertę TLC i stosunkowo zmniejszoną IRV. Ogólnie przyjmuje się, że duszność w tym układzie wynika ze świadomej świadomości narastającej dysproporcji między wysiłkiem oddechowym (lub nerwowym popędem oddychania) a jednoczesnym przemieszczeniem objętości klatki piersiowej. Pogląd, że DH i wynikające z tego ograniczenie ekspansji VT przyczyniły się do duszności wysiłkowej, zostało wzmocnione przez silną odwrotną korelację między nasileniem duszności a wzrostem dynamiki EELV/TLC(%) (R=0,70, p

Nasz zespół był w stanie po raz pierwszy jasno wykazać, że nieprawidłowa mechanika oddychania (dynamiczna hiperinflacja płuc i towarzyszące temu ograniczenie ekspansji VT) odgrywa ważną rolę w przyczynie duszności w PAH podczas ćwiczeń cyklicznych. Kiedy zwiększone niedopasowanie wentylacji/perfuzji nakłada się na istniejącą wcześniej nieprawidłową czynność dróg oddechowych, skutkiem są bardziej dokuczliwe objawy wysiłkowe. To odkrycie otwiera nowe horyzonty dla badań nad mechanizmami duszności w PAH: jeśli badacz leczy i poprawia „funkcję płuc” (tj. ograniczają codzienną aktywność pacjentów z PAH. Następstwem tego jest to, że każda interwencja terapeutyczna, która skutecznie zmniejsza i / lub opóźnia szybkość wystąpienia krytycznych ograniczeń wentylacyjnych wywołanych przez DH, taka jak podawanie wziewnych leków rozszerzających oskrzela (BD) jako dodatek do leków rozszerzających naczynia krwionośne, powinna mieć pozytywny wpływ na percepcja objawów u wybranych pacjentów ze stabilnym PAH. Określenie wielkości tego efektu będzie przedmiotem planowanych eksperymentów. Należy jednak pamiętać, że zależność między nasileniem duszności a nasileniem zaburzeń oddychania nie jest liniowa, lecz wykładnicza. Innymi słowy, gdy dana choroba jest już odpowiedzialna za bardzo nasiloną duszność, niewielkie dodatkowe pogorszenie bezpośrednio lub pośrednio związane z chorobą może spowodować, że duszność będzie nie do zniesienia. Dlatego nawet niewielkie wywołane ChAD zmiany w mechanice oddychania mogą mieć duży wpływ na nasilenie duszności wysiłkowej u wybranych pacjentów z PAH, co niewątpliwie miałoby duży wpływ na jakość ich życia i zdolność do wykonywania codziennych czynności.

Hipoteza do badań Jaki jest potencjalny mechanizm, dzięki któremu ChAD byłyby w stanie złagodzić objawy wysiłkowe u pacjentów ze stabilnym PAH i które z ChAD byłyby najlepszymi kandydatami do osiągnięcia tego celu? Niezależnie od podawanych BD, nasz zespół przewiduje, że potencjalnym mechanizmem, dzięki któremu BD są w stanie złagodzić objawy wysiłkowe u pacjentów ze stabilnym PAH, byłoby zmniejszenie i / lub opóźnienie częstości wystąpienia krytycznych ograniczeń wentylacyjnych wywołanych przez DH podczas ćwiczeń . W przeciwieństwie do tego, charakter specyficznego BD (agonista β2 lub antycholinergiczny) byłby ważny w określaniu mechanizmu, dzięki któremu można osiągnąć zmniejszenie krytycznych ograniczeń wentylacyjnych wywołanych przez DH. ChAD były szeroko badane u pacjentów z POChP iw mniejszym stopniu u pacjentów z CHF. Niewiele wiadomo na temat pacjentów z PAH. Spiekerkoetter i współpracownicy niedawno zwrócili uwagę, że wziewni β2-agoniści mogą powodować łagodny, ale znaczący wzrost spoczynkowego FEV1, FEF50% i FEF75% u pacjentów z PAH. Wykazali również, że inhalacja β2-agonistów determinuje znaczny wzrost spoczynkowej pojemności minutowej serca, któremu towarzyszy wzrost objętości wyrzutowej oraz spadek płucnego i ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, przy braku zmiany częstości akcji serca. Do tej pory nie ma dostępnych informacji na temat wpływu wziewnych β2-mimetyków na reakcje wentylacyjne, mechaniczne i percepcyjne na wysiłek fizyczny u pacjentów z PAH. Można argumentować, że β2-agoniści mogą zmniejszać i/lub opóźniać tempo wystąpienia krytycznych ograniczeń wentylacyjnych wywołanych przez DH poprzez 1) zmniejszenie zapotrzebowania na wentylację w odpowiedzi na wysiłek fizyczny i/lub 2) modyfikację kształtu i ograniczeń wentylacji maksymalna pętla przepływ-objętość (MFVL). W pierwszym przypadku poprawa czynności serca i równoczesna relacja wentylacja-perfuzja po podaniu β2-agonistów zmniejszyłaby zapotrzebowanie na wentylację, zmniejszając w ten sposób częstość DH i zwiększając ekspansję VT podczas ćwiczeń. To z kolei powinno zmniejszyć odczuwaną duszność wysiłkową, co wyraźnie wykazano u pacjentów z POChP po ChAD. W drugim przypadku β2-agoniści zwiększyliby maksymalne natężenie przepływu wydechowego skorygowanego o objętość w niezależnym od wysiłku zakresie średniej objętości, w którym zachodzi oddychanie oddechowe (tj. wzrost FEF50% i FEF75%), jak wykazano w CHF . Oznacza to, że pacjenci z PAH mogliby teraz osiągnąć wymaganą wentylację pęcherzykową przy niższej operacyjnej objętości płuc, a zatem przy zmniejszonym koszcie tlenowym oddychania podczas wysiłku. Konsekwencją tego będzie to, że pacjenci z PAH będą zwiększać końcowo-wydechową objętość płuc (tj. DH) w mniejszym stopniu po inhalacji β2-agonisty niż wcześniej, co prawdopodobnie będzie miało zbawienne konsekwencje czuciowe (tj. zmniejszenie intensywności duszności). ) dla pacjentów z PAH, co wyraźnie wykazano u pacjentów z POChP. Wziewne środki antycholinergiczne nie były jeszcze badane, ani w spoczynku, ani podczas wysiłku w PAH. Wdychanie środków antycholinergicznych zwiększyłoby maksymalne skorygowane objętościowo natężenie przepływu wydechowego w niezależnym od wysiłku zakresie średniej objętości, w którym zachodzi oddychanie oddechowe, bez zakłócania czynności serca i naczyń płucnych, jak wykazano u pacjentów z CHF. Towarzyszący wzrost FEF50% i FEF75% (w przypadku oddychania oddechowego) po wziewnych środkach antycholinergicznych spowodowałby akomodację VT przy mniejszej operacyjnej objętości płuc, zmniejszając w ten sposób zakres DH i jednoczesne ograniczenia wentylacji narzucone przez przyspieszoną odpowiedź wentylacyjną na ćwiczenie. To z kolei może mieć zbawienne konsekwencje sensoryczne (tj. zmniejszenie nasilenia duszności) u pacjentów z PAH. Zainteresowanie naszego badania oceną duszności po ChAD u pacjentów z PAH jest zatem oczywiste i atrakcyjne z co najmniej dwóch powodów: 1) brak jest w piśmiennictwie informacji na temat wpływu interwencji farmakologicznych na nasilenie duszności (mierzone w skali Borga) ) podczas cyklu ćwiczeń w populacji PAH oraz 2) badacze nie wiedzą, jak bardzo zmieni się intensywność duszności (mierzona za pomocą skali Borga) po podaniu BD w populacji PAH, ponieważ nie ustalono minimalnej różnicy istotnej klinicznie (MCID) dla pomiarów duszności intensywność. Niemniej jednak, w oparciu o badania POChP, krótkoterminowe zmiany pointerwencji w natężeniu duszności rzędu ~1 jednostki Borga przy standaryzowanym czasie wysiłku lub V'E wydają się mieć znaczenie kliniczne, dlatego też nasz zespół może założyć, że ten MCID może odnosić się również do PAH pacjentów poddawanych cyklicznym testom wysiłkowym po interwencjach BD.