Bronkodilatatorens virkning på anstrengelsesdyspnø ved pulmonal arteriel hypertension (BD-HTAP)

Pulmonal arteriel hypertension (PAH), defineret som et gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk (mPAP) på ≥25 mmHg i hvile og pulmonalt arterielt kiletryk ≤15 mmHg, er konsekvent forbundet med nedsat træningskapacitet og utålelig dyspnø (respirationsbesvær) ved anstrengelse. Dyspnø er en kompleks mangefacetteret og meget personlig sanseoplevelse, hvis kilde og mekanismer er ufuldstændigt forstået. Aktivitetsrelateret dyspnø synes at være den tidligste og hyppigste klage, som patienter med PAH søger læge for. Dette symptom udvikler sig ubønhørligt med tiden, hvilket uvægerligt fører til undgåelse af aktivitet med deraf følgende skeletmuskulaturdekonditionering og en forringet livskvalitet. Desværre afventer effektiv behandling af dette invaliderende symptom en bedre forståelse af dets underliggende fysiologi. Tidligere undersøgelser af mekanismer af anstrengelsesdyspnø i PAH har stort set og for det meste fokuseret på de kardiovaskulære determinanter for respiratorisk ubehag. Imidlertid kan respirationsmekaniske abnormiteter bidrage til anstrengelsesdyspnø hos disse patienter. For eksempel kan PAH-patienter udvise reducerede ekspiratoriske flows ved lave lungevolumener ved spirometri (nemlig øjeblikkelige forcerede ekspiratoriske flows målt efter 50 % og 75 % af FVC er blevet udåndet [FEF50 % og FEF75 %] lavere end forudsagt), på trods af en bevaret forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund/forceret vitalkapacitetsforhold (FEV1/FVC). Adskillige undersøgelser har vist, at et sådant fund ("lille luftvejssygdom") kan være almindeligt i visse PAH-kohorter, har enten relateret det til tilfældige beskrivelser af luftvejsvægsfortykkelse med lymfocytisk infiltration i PAH eller foreslået flere andre spekulative forklaringsmekanismer, enten biologiske eller mekanisk. Uanset årsagen, indebærer reducerede eksspiratoriske flows ved lave lungevolumener, at det operationelle tidalvolumen (VT)-området bliver tættere end normalt på residualvolumen (RV) for det meste gennem en stigning i RV (forhøjet residualvolumen/total lungekapacitetsforhold, RV/TLC) ). Den reducerede forskel mellem forcerede og tidale eksspiratoriske strømme fremmer dynamisk lungehyperinflation [dvs. en progressiv stigning i endeekspiratorisk lungevolumen (EELV)] under forhold med øget respiratorisk efterspørgsel. Dynamisk lungehyperinflation (DH) øger den mekaniske inspiratoriske belastning, som åndedrætsmusklerne skal overvinde for at producere ventilation (V'E), placerer mellemgulvet i mekanisk ulempe og reducerer VT's evne til at ekspandere passende under træning, hvilket påfører "restriktiv" mekanik: VT afkortes derfor nedefra af den stigende EELV og begrænses ovenfra af den totale lungekapacitet (TLC) konvolut og det relativt reducerede inspiratoriske reservevolumen (IRV). Dynamisk hyperinflationsinduceret kritisk mekanisk begrænsning af VT-ekspansion har alvorlige sensoriske konsekvenser, dvs. stigning i dyspnøintensitet, som tydeligt vist hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom og kronisk hjertesvigt.

I denne henseende har vores team for nylig bekræftet, at små luftvejsdysfunktioner ved spirometri eksisterer hos størstedelen af ​​PAH-patienter (60 %) på trods af bevaret FEV1/VC, og at dette fremmer udviklingen af ​​DH under det øgede respiratorbehov som reaktion på fysiske opgaver : Faktisk øgede 60 % af PAH-patienterne deres EELV (dvs. DH) med et gennemsnit på 0,50 L fra hvile til maksimal træning under den accelererede respiratoriske reaktion på træning, hvorimod alders- og kønsmatchede raske forsøgspersoner reducerede den. med et gennemsnit på 0,45L. Lignende niveauer af DH er blevet rapporteret hos raske forsøgspersoner mellem 40 og 80 år, patienter med mild til svær KOL, CHF og for nylig også i en heterogen gruppe af patienter med prækapillær pulmonal hypertension, men med meget lavere V'E og arbejdshastighed end i vores mere homogene gruppe af PAH-patienter. Vores team viste også, at DH havde alvorlige sensoriske konsekvenser for PAH-patienter. DH pålagde alvorlige mekaniske begrænsninger på VT-ekspansion under træning på baggrund af progressivt stigende central neural drift: VT blev trunkeret nedefra af den stigende EELV og begrænset ovenfra af TLC-kappen og den relativt reducerede IRV. Det er almindeligt accepteret, at dyspnø i denne sammenhæng skyldes den bevidste bevidsthed om den stigende forskel mellem respirationsanstrengelse (eller neural drift til at trække vejret) og samtidig thoraxvolumenforskydning. Forestillingen om, at DH og den efterfølgende begrænsning af VT-ekspansion bidrog til anstrengelsesdyspnø, blev understøttet af den stærke omvendte korrelation mellem dyspnøintensitet og både stigningen i dynamisk EELV/TLC(%) (R=0,70, s

Vores team var for første gang i stand til tydeligt at demonstrere, at en unormal vejrtrækningsmekanisme (dynamisk lungehyperinflation og den medfølgende begrænsning af VT-udvidelse) spillede en vigtig rolle i årsagen til dyspnø i PAH under cyklustræning. Når øget ventilation/perfusion mistilpasning overlejres på allerede eksisterende unormal luftvejsfunktion, er resultatet større generende anstrengelsessymptomer. Denne opdagelse åbner nye horisonter for forskning inden for dyspnømekanismer i PAH: hvis efterforskeren behandler og forbedrer "lungefunktionen" (dvs. de respiratoriske mekaniske abnormiteter"), så kunne vores team være i stand til at forbedre de besværlige anstrengelsessymptomer, som begrænse PAH-patienters daglige aktiviteter. Konsekvensen af ​​dette er, at enhver terapeutisk intervention, der effektivt reducerer og/eller forsinker hastigheden af ​​indtræden af ​​DH-inducerede kritiske ventilatoriske begrænsninger, såsom administration af inhalerede bronkodilatatorer (BD'er) som tilføjelser til vasodilatorer, bør have en positiv effekt på symptomopfattelse hos udvalgte patienter med stabil PAH. At bestemme størrelsen af ​​denne effekt vil være genstand for de planlagte eksperimenter. Man skal dog huske på, at sammenhængen mellem dyspnøintensitet og sværhedsgraden af ​​respiratoriske abnormiteter ikke er lineær, men snarere eksponentiel. Med andre ord, når en given sygdom allerede er ansvarlig for en meget intens dyspnø, kan en lille yderligere forværring direkte eller indirekte relateret til sygdommen gøre dyspnø utålelig. Derfor kan selv små BDs-inducerede ændringer i respirationsmekanikken have store effekter på dyspnøintensiteten ved anstrengelse hos udvalgte PAH-patienter, hvilket utvivlsomt ville have stor indflydelse på deres livskvalitet og deres evne til at udføre daglige aktiviteter.

Hypotese for forskningen Hvad er den potentielle mekanisme, hvormed BD'er ville være i stand til at lindre anstrengelsessymptomerne hos patienter med stabil PAH, og hvilke BD'er ville være den bedste kandidat til at opnå det? Uanset hvilke BD'er, der administreres, forventer vores team, at den potentielle mekanisme, hvorved BD'er er i stand til at lindre anstrengelsessymptomerne hos patienter med stabil PAH, vil være reduktionen og/eller forsinkelsen af ​​hastigheden for indtræden af ​​DH-inducerede kritiske respiratoriske begrænsninger under træning . I modsætning hertil ville arten af ​​den specifikke BD (β2-agonist eller antikolinerg) være vigtig for at bestemme den mekanisme, hvorved reduktionen i DH-inducerede kritiske ventilatoriske begrænsninger kan opnås. BD'er er blevet grundigt undersøgt hos KOL-patienter og i mindre grad hos CHF-patienter. Lidt er kendt hos PAH-patienter. Spiekerkoetter og kolleger har for nylig påpeget, at inhalerede β2-agonister er i stand til at forårsage en mild, men signifikant stigning i hvilende FEV1, FEF50% og FEF75% hos PAH-patienter. De viste også, at inhalation af β2-agonister bestemte en signifikant stigning i hvilende hjertevolumen ledsaget af en stigning i slagvolumen og et fald i pulmonal og systemisk vaskulær modstand, i nærvær af ingen ændring i hjertefrekvens. Til dato er der ingen information tilgængelig om virkningerne af inhalerede β2-agonister på de ventilatoriske, mekaniske og perceptuelle reaktioner på træning hos PAH-patienter. Det kan argumenteres for, at β2-agonister kan reducere og/eller forsinke hastigheden af ​​indtræden af ​​DH-inducerede kritiske respiratoriske begrænsninger ved 1) at reducere den respiratoriske efterspørgsel som reaktion på træning og/eller ved 2) at ændre formen og grænserne for maksimal flow-volumen loop (MFVL). I det første tilfælde ville den forbedrede hjertefunktion og samtidige ventilations-perfusionsrelationer efter β2-agonister reducere ventilationsbehovet og derved reducere hastigheden af ​​DH og øge VT-ekspansion under træning. Dette forventes igen at reducere den opfattede anstrengelsesdyspnø, som tydeligt vist hos patienter med KOL efter BD'er. I det andet tilfælde ville β2-agonister øge de maksimale volumenkorrigerede ekspiratoriske flowhastigheder i det indsats-uafhængige mellemvolumenområde, hvor tidalvejrtrækning forekommer (dvs. stigning i FEF50% og FEF75%), som det er blevet vist i CHF . Dette betyder, at PAH-patienter nu ville opnå den nødvendige alveolære ventilation ved et lavere operationelt lungevolumen og derfor til en reduceret iltomkostning ved vejrtrækning under træning. Konsekvensen af ​​dette vil være, at PAH-patienter vil øge deres endeekspiratoriske lungevolumen (dvs. DH) i mindre grad efter inhalation af β2-agonist end før, og dette vil sandsynligvis have gavnlige sensoriske konsekvenser (dvs. reduktion i dyspnø-intensiteten) ) for patienter med PAH, som tydeligt vist hos patienter med KOL. Inhalerede antikolinerge midler er endnu ikke undersøgt, hverken i hvile eller under træning med PAH. Inhalation af antikolinerge midler vil øge de maksimale volumenkorrigerede ekspiratoriske flowhastigheder i det indsatsuafhængige mellemvolumenområde, hvor tidal vejrtrækning forekommer, uden at interferere med hjerte- og lungevaskulære funktioner, som det er blevet vist hos patienter med CHF. Den medfølgende stigning i FEF 50 % og FEF 75 % (hvor tidevandsånding forekommer) efter inhalerede antikolinerge midler ville medføre, at VT indkvarteres ved et lavere operationelt lungevolumen, hvilket således reducerer omfanget af DH og de samtidige respiratoriske begrænsninger pålagt af den accelererede respirationsrespons på dyrke motion. Dette vil til gengæld sandsynligvis have gavnlige sensoriske konsekvenser (dvs. reduktion i dyspnøintensitet) for patienter med PAH. Interessen for vores undersøgelse i dyspnøevaluering efter BD'er hos PAH-patienter er derfor indlysende og tiltalende af mindst to grunde: 1) der er ingen information i litteraturen om effekten af ​​farmakologiske indgreb på dyspnøintensitet (målt ved Borg-score) ) under cyklustræning i PAH-populationen, og 2) efterforskerne ved ikke, hvor meget dyspnø-intensiteten (målt ved Borg-score) vil ændre sig efter BD-administration i PAH-populationen, fordi der ikke er etableret en minimal klinisk vigtig forskel (MCID) for målinger af dyspnø. intensitet. Ikke desto mindre, baseret på KOL-undersøgelser, ser kortvarige ændringer i dyspnø-intensiteten af ​​~1 Borg-enhed efter en standardiseret træningstid eller V'E ud til at være klinisk meningsfulde efter indgrebet, og derfor kan vores team antage, at denne MCID også kan gælde for PAH patienter, der gennemgår cyklustræningstest efter BD-interventioner.