Bronchodilatační účinky na námahovou dušnost u plicní arteriální hypertenze (BD-HTAP)

Plicní arteriální hypertenze (PAH), definovaná jako střední plicní arteriální tlak (mPAP) ≥25 mmHg v klidu a plicní arteriální tlak v zaklínění ≤15 mmHg, je konzistentně spojena se sníženou zátěžovou kapacitou a netolerovatelnou dušností (respiračními obtížemi) při námaze. Dušnost je komplexní mnohostranná a vysoce personalizovaná smyslová zkušenost, jejíž zdroj a mechanismy nejsou zcela pochopeny. Dyspnoe související s aktivitou se zdá být nejčasnějším a nejčastějším problémem, pro který pacienti s PAH vyhledávají lékařskou pomoc. Tento symptom neúprosně progreduje s časem, což vede vždy k vyhýbání se aktivitě s následnou dekondicí kosterního svalstva a zhoršenou kvalitou života. Bohužel, účinná léčba tohoto invalidizujícího symptomu čeká na lepší pochopení jeho základní fyziologie. Předchozí studie mechanismů námahové dušnosti u PAH se převážně a převážně zaměřovaly na kardiovaskulární determinanty respiračního dyskomfortu. Abnormality respirační mechaniky by však u těchto pacientů mohly přispívat k námahové dyspnoe. Například pacienti s PAH mohou vykazovat snížené výdechové průtoky při nízkých objemech plic při spirometrii (konkrétně okamžité usilovné výdechové průtoky měřené po vydechnutí 50 % a 75 % FVC [FEF50 % a FEF75 %] nižší, než se předpokládalo), a to navzdory zachované poměr usilovně vydechovaného objemu za 1 sekundu/usilované vitální kapacity (FEV1/FVC). Několik studií ukázalo, že takové zjištění („onemocnění malých dýchacích cest“) by mohlo být běžné u některých kohort PAH, buď je spojovalo s náhodnými popisy ztluštění stěny dýchacích cest s lymfocytární infiltrací u PAH nebo navrhlo několik dalších spekulativních vysvětlujících mechanismů, buď biologických nebo mechanické. Ať už je příčina jakákoliv, snížené výdechové průtoky při nízkých objemech plic znamenají, že rozsah operačního dechového objemu (VT) se přiblíží než normálně reziduálnímu objemu (RV), většinou prostřednictvím zvýšení RV (poměr zvýšeného reziduálního objemu/celkové kapacity plic, RV/TLC ). Snížený rozdíl mezi nuceným a dechovým výdechovým průtokem podporuje dynamickou plicní hyperinflaci [tj. progresivní nárůst objemu plic na konci výdechu (EELV)] za podmínek zvýšené ventilační potřeby. Dynamická plicní hyperinflace (DH) zvyšuje mechanickou inspirační zátěž, kterou musí dýchací svaly překonat, aby vytvořily ventilaci (V'E), staví bránici do mechanického znevýhodnění a snižuje schopnost VT přiměřeně se roztahovat během zátěže, čímž ukládá „omezující“ mechanika: VT je proto zespodu zkrácena rostoucí EELV a shora omezena obálkou celkové kapacity plic (TLC) a relativně sníženým inspiračním rezervním objemem (IRV). Dynamickou hyperinflací indukované kritické mechanické omezení expanze VT má závažné senzorické důsledky, tj. zvýšení intenzity dušnosti, jak je jasně prokázáno u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí a chronickým srdečním selháním.

V tomto ohledu náš tým nedávno potvrdil, že dysfunkce malých dýchacích cest při spirometrii existuje u většiny pacientů s PAH (60 %) navzdory zachované FEV1/VC a že to podporuje rozvoj DH při zvýšené ventilační potřebě v reakci na fyzický úkol : ve skutečnosti během zrychlené ventilační odezvy na zátěž 60 % pacientů s PAH zvýšilo svou EELV (tj. DH) v průměru o 0,50 l od klidu k maximální zátěži, zatímco zdraví jedinci stejného věku a pohlaví ji snížili v průměru o 0,45 l. Podobné hladiny DH byly hlášeny u zdravých jedinců ve věku 40 až 80 let, pacientů s mírnou až těžkou CHOPN, CHF a nově také u heterogenní skupiny pacientů s prekapilární plicní hypertenzí, ale s mnohem nižším V'E a pracovní rychlost než v naší homogennější skupině pacientů s PAH. Náš tým také ukázal, že DH má vážné senzorické důsledky pro pacienty s PAH. DH vytvářela vážná mechanická omezení na expanzi VT během cvičení na pozadí progresivně se zvyšujícího centrálního nervového pohonu: VT byla zkrácena zespodu rostoucí EELV a shora omezena obálkou TLC a relativně sníženou IRV. Všeobecně se uznává, že v tomto prostředí je dušnost výsledkem vědomého uvědomění si rostoucího rozdílu mezi dechovým úsilím (nebo neurálním pudem k dýchání) a současným posunutím objemu hrudníku. Názor, že DH a následné omezení expanze VT přispěly k námahové dušnosti, byl podpořen silnou inverzní korelací mezi intenzitou dušnosti a zvýšením dynamické EELV/TLC (%) (R=0,70, p

Náš tým byl poprvé schopen jasně prokázat, že abnormální mechanika dýchání (dynamická plicní hyperinflace a doprovodné omezení expanze VT) hrála důležitou roli v příčině dušnosti u PAH během cvičení cyklu. Když se zvýšený nesoulad ventilace/perfuze superponuje s již existující abnormální funkcí dýchacích cest, výsledkem jsou větší nepříjemné symptomy námahy. Toto zjištění otevírá nové obzory pro výzkum v oblasti mechanismů dušnosti u PAH: pokud výzkumník léčí a zlepšuje „funkci plic“ (tj. abnormality respirační mechaniky“), pak by náš tým mohl být schopen zlepšit nepříjemné symptomy námahy, které omezit každodenní aktivity pacientů s PAH. Důsledkem toho je, že jakýkoli terapeutický zásah, který účinně snižuje a/nebo oddaluje rychlost nástupu kritických ventilačních omezení vyvolaných DH, jako je podávání inhalačních bronchodilatátorů (BD) jako doplňků k vazodilatátorům, by měl mít pozitivní vliv na vnímání symptomů u vybraných pacientů se stabilní PAH. Určení velikosti tohoto efektu bude předmětem plánovaných experimentů. Je však třeba mít na paměti, že vztah mezi intenzitou dušnosti a závažností respiračních abnormalit není lineární, ale spíše exponenciální. Jinými slovy, když je daná nemoc již zodpovědná za velmi intenzivní dušnost, malé dodatečné zhoršení přímo nebo nepřímo související s onemocněním může způsobit, že dušnost nebude tolerovatelná. I malé změny mechaniky dýchání vyvolané BDs by proto mohly mít u vybraných pacientů s PAH zásadní vliv na intenzitu dušnosti při námaze, což by nepochybně mělo zásadní vliv na kvalitu jejich života a jejich schopnost vykonávat každodenní aktivity.

Hypotéza pro výzkum Jaký je potenciální mechanismus, kterým by BD byly schopny zmírnit námahové symptomy u pacientů se stabilní PAH, a které BD by byly nejlepším kandidátem na dosažení tohoto cíle? Bez ohledu na podané BD náš tým předpokládá, že potenciálním mechanismem, kterým jsou BD schopny zmírnit námahové symptomy u pacientů se stabilní PAH, by bylo snížení a/nebo zpoždění rychlosti nástupu kritických ventilačních omezení vyvolaných DH během cvičení. . Naproti tomu povaha specifického BD (β2-agonisty nebo anticholinergika) by byla důležitá při určování mechanismu, kterým lze dosáhnout snížení kritických ventilačních omezení vyvolaných DH. BD byly rozsáhle studovány u pacientů s CHOPN a v menší míře u pacientů s CHF. U pacientů s PAH je známo jen málo. Spiekerkoetter a kolegové nedávno poukázali na to, že inhalační β2-agonisté jsou schopni způsobit mírné, ale významné zvýšení klidových FEV1, FEF50 % a FEF75 % u pacientů s PAH. Ukázali také, že inhalace β2-agonistů vedla k významnému zvýšení klidového srdečního výdeje doprovázeného zvýšením tepového objemu a snížením plicní a systémové vaskulární rezistence, za přítomnosti žádné změny srdeční frekvence. Dosud nejsou k dispozici žádné informace o účincích inhalačních β2-agonistů na ventilační, mechanické a percepční odpovědi na zátěž u pacientů s PAH. Lze tvrdit, že β2-agonisté mohou snížit a/nebo zpozdit rychlost nástupu kritických ventilačních omezení vyvolaných DH 1) snížením ventilační potřeby v reakci na cvičení a/nebo 2) úpravou tvaru a limitů maximální průtok-objemová smyčka (MFVL). V prvním případě by zlepšené srdeční funkce a souběžné vztahy ventilace-perfuze po β2-agonistech snížily ventilační nároky, a tím by snížily rychlost DH a zvýšily expanzi VT během zátěže. To by zase mohlo snížit vnímanou námahovou dušnost, jak je jasně prokázáno u pacientů s CHOPN po BD. Ve druhém případě by β2-agonisté zvýšili maximální objemově korigované exspirační průtoky v rozsahu středního objemu nezávislého na úsilí, kde dochází k dechovému dýchání (tj. zvýšení FEF 50 % a FEF 75 %), jak bylo prokázáno u CHF . To znamená, že pacienti s PAH by nyní dosáhli požadované alveolární ventilace při nižším operačním objemu plic, a tedy při snížených nákladech na kyslík při dýchání během cvičení. Důsledkem toho bude, že pacienti s PAH by zvýšili svůj objem plic na konci výdechu (tj. DH) v menší míře po inhalaci β2-agonisty než dříve, a to bude mít pravděpodobně blahodárné senzorické důsledky (tj. snížení intenzity dušnosti ) u pacientů s PAH, jak je jasně prokázáno u pacientů s CHOPN. Inhalační anticholinergika nebyla dosud studována, a to ani v klidu, ani během zátěže u PAH. Inhalace anticholinergních látek by zvýšila maximální objemově korigované exspirační průtoky v rozsahu středního objemu nezávislého na úsilí, kde dochází k dechovému dýchání, aniž by došlo k interferenci se srdečními a plicními cévními funkcemi, jak bylo prokázáno u pacientů s CHF. Doprovodné zvýšení FEF 50 % a FEF 75 % (kde dochází k dechovému dýchání) po inhalačních anticholinergních látkách by způsobilo, že VT se přizpůsobí nižšímu provoznímu objemu plic, čímž se sníží rozsah DH a souběžná ventilační omezení způsobená zrychlenou ventilační reakcí na cvičení. To má zase pravděpodobně prospěšné senzorické důsledky (tj. snížení intenzity dušnosti) pro pacienty s PAH. Zájem naší studie o hodnocení dušnosti po BD u pacientů s PAH je tedy evidentní a přitažlivý, a to minimálně ze dvou důvodů: 1) v literatuře nejsou žádné informace o vlivu farmakologických intervencí na intenzitu dušnosti (měřeno Borgovým skóre ) během cyklického cvičení u populace s PAH a 2) vyšetřovatelé nevědí, jak moc se změní intenzita dušnosti (měřeno Borgovým skóre) po podání BD u populace s PAH, protože pro měření dušnosti nebyl stanoven žádný minimální klinicky významný rozdíl (MCID). intenzita. Nicméně na základě studií CHOPN se krátkodobé pointervenční změny intenzity dušnosti o ~1 Borgovu jednotku při standardizované době cvičení nebo V'E zdají být klinicky významné, proto náš tým může předpokládat, že se tento MCID může vztahovat i na PAH pacienti podstupující cyklické zátěžové testování po BD intervencích.