統合失調症の認知に対するカフェインの影響

1.1 背景。 カフェインはカナダで最も使用されている向精神薬であり、成人人口の 88% が定期的に摂取しており、「ゆりかごから墓場までのドラッグ」であるという点で独特です。 カナダでは、コーヒーが最も一般的に消費されるカフェイン源であり、お茶、チョコレート、エナジー ドリンクもかなり使用されています。 このかなりの割合の消費は、人間の脳に対するカフェインの作用に部分的に起因している可能性が高く、その結果、覚醒の増加、気分の上昇、認知機能の向上がもたらされます. カフェインの影響は、少なくとも人間の消費で典型的に見られるレベルでは、主にアデノシン受容体でのその作用に関連しています. アデノシンに対するカフェインの拮抗作用は、コーヒーを 1 杯飲んだ後でも見られ、摂取量が増えると遮断が増加します。 アデノシン受容体はすべての脳細胞に分布しており、広範囲の脳領域に影響を与えるカフェインの能力に貢献しています。

カフェイン消費量は一般集団で高いと考えられていますが、統合失調症 (SZ) 患者ではさらに高い可能性があるという証拠がいくつかあります. 地域に住む SZ 患者 146 人を対象とした最近の米国の研究では、カフェインの 1 日あたりの消費率は、健康な対照集団で観察されたもののほぼ 2 倍でした (471.6 mg/日対 254.2 mg/日)。 mg/日; p < .001)。 さらに、研究対象の SZ 人口の 13% が 1 日あたり 1000 mg 以上のカフェインを摂取しており、観測された最高摂取量は 2647.2 mg/日でした。 これを文脈に当てはめると、カナダ保健省は、成人が 1 日あたり 400 mg を超えるカフェインを消費しないことを推奨しており、250 mg を超える用量では、不安、動揺、過敏症、および不眠症の症状を誘発する可能性があります. カフェインはアデノシンA2A受容体での作用を通じてシナプス後ニューロンでのドーパミン作動性活性を変化させるため、高用量のカフェインはSZ患者にとって特に懸念されます。これによりドーパミン機能が強化され、自発運動が増加し、妄想や幻覚などの陽性症状が悪化するようです。 SZに特に関連するカフェインの別の効果には、クロザピンなどの非定型抗精神病薬との相互作用が含まれます。 クロザピンとカフェインはどちらも、シトクロム P450 システム、特に CYP1A2 アイソザイムによって肝臓で代謝されます。 クロザピンとカフェインの競合は、抗精神病薬の血中濃度を上昇させ、高用量のカフェインで臨床的に重大な副作用のリスクを高めることが報告されています。 そのため、SZ におけるカフェインの高い消費レベルと潜在的な負の副作用を考えると、カフェイン使用の根底にある皮質メカニズムを理解することが重要です。

カフェインは主に、精神的覚醒の強化やエネルギーの増加など、知覚された覚醒剤特性のために使用されるため、人間の認知能力に対するカフェインの影響を調べる研究が行われています. これらの研究では、カフェインが言語の作業記憶、持続的な注意力、実行機能などの幅広い認知プロセスに及ぼす有益な効果が確認されています。 ただし、多くの研究がカフェインの認知促進効果を報告している一方で、他の研究はパフォーマンスの大幅な改善や欠損を報告していないことに注意する必要があります. これは、カフェインの「逆 U 字型」の用量反応曲線を示唆する証拠によって少なくとも部分的に説明される可能性があります。低用量ではパフォーマンスにプラスの効果があり、高用量 (つまり 500 mg 以上) ではパフォーマンスが低下します。

注意と情報処理の分野では、脳波 (EEG) から導出された事象関連電位 (ERP) は、行動観察を補完し、明確にすることができる認知をインデックス化する非常に敏感な方法を提供します。 ERP波形は、トーンや光の点滅などの特定の刺激、または認識、意思決定、または特定の刺激イベントへの応答などの認知イベントに応答して誘発されます。 具体的には、ERP は、刺激の開始に続く神経活動の平均を表します。 カフェインの脳への影響を調べる研究では、カフェインの血管収縮性が皮質血流をモデル化するこれらの後者の技術を混乱させる可能性があるため、EEG / ERPはfMRIやPETなどの神経画像技術よりも好ましいようです. EEG/ERP は、これらの潜在的な交絡を回避し、さらに、より高度なイメージング技術 (つまり、 PET、fMRI)、この方法論は、情報処理の瞬間的な変化を捉えるのにはるかに適しています。 ERP インデックス付き認知プロセスに対するカフェインの影響に関する文献は限られていますが、カフェインが ERP を強化するという証拠があります。 そのような研究の 1 つでは、カフェインを使用した視覚的検索作業中の行動反応が速かっただけではありません (対. プラセボ）、カフェインはERP振幅を変化させませんでしたが、ターゲット検出のより迅速なERP測定も行いました.

SZ の顕著な特徴は神経認知障害ですが、これらの障害は、カフェインによって改善される認知領域と著しく重なります。 SZ 内で観察されるコア欠陥の中には注意システムの機能障害があり、これは急性精神病患者と寛解患者の両方に見られます。 SZ における注意力の欠如には、特に継続的なパフォーマンス タスクによって測定される持続的な注意の変化と、視覚的な検索タスクによって測定される視覚的な選択的注意 (Luck & Gold, 2008) の両方が含まれます。 さらに、SZ 内では、これらの注意の欠如が、複雑な作業を実行するために、短期間 (最大 30 秒) の間、情報を保存および操作するための限られた容量のシステムである中央実行および作業記憶の機能不全に寄与することが示唆されています。計画、推論、問題解決などの認知操作。 n-back タスクによってインデックス化されるようなワーキング メモリ プロセスの障害は、SZ の堅牢な機能であり、長期にわたって安定しており、精神病症状とは無関係です。

健康な個人の認知と脳活動に対するカフェインの影響を調べた、小さいながらも文献がありますが、そのような研究報告は SZ にはほとんど存在しません (PsycINFO と PubMed の両方での広範な検索に基づく)。 SZ内で観察されたカフェイン消費率を考えると、文献におけるこのギャップは特に注目に値します。 カフェインが SZ の認知プロセスにどのように影響するかを取り上げた唯一の研究は、MK-801 (強力な NMDA 受容体アンタゴニスト) を注入したマウスを使用した動物モデルで行われました。 この SZ の行動モデル内で、カフェインによる慢性治療は長期記憶の尺度を改善し、ある研究では MK-801 誘発の固執エラーを減少させましたが、別の研究では、有意に高用量のMK-801。

1.2 目的。 このプロジェクトでは、カフェインが SZ 患者の認知の ERP インデックス付き側面をどのように変化させるかを調べることを提案します。 認知パフォーマンスの神経 (ERP) および行動 (ヒット、反応時間) の相関関係は、SZ の欠損を実証し、関連する確立された一連の認知パラダイムを使用して、無作為化、二重盲検、プラセボ制御設計内で調査されます。カフェインによる強化: 視覚的選択的注意パラダイム (視覚検索タスク)、作業記憶パラダイム (N バック)、持続的注意パラダイム (AX-CPT)。 主な結果の測定は、ERP の振幅と待ち時間になります。 二次指標には、精度 (% 正解)、反応時間、信号検出の測定 (つまり、 d')。 調査官は、カフェインが両方のグループで行動指標と神経指標を改善することを期待していますが、調査官は、予想されるベースラインが低いため、SZ患者ではこの効果がより強いと予想しています.

2。材料と方法。 2.1 研究のデザインと手順。 この研究では、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、反復測定デザインを採用し、少なくとも 24 時間間隔を空けた 2 つの実験セッションで構成され、参加者は 1 日カフェインを摂取し、別の日にプラセボを摂取します。 カフェイン投与の順序は、参加者の半分が最初のセッションでランダムにカフェインを投与され、2番目のセッションでプラセボが投与され、残りの半分がカフェインとプラセボを逆の順序で投与されるように、カウンターバランスがとられます。 実験セッションの前に、参加者はインフォームド コンセントを完了し、研究の説明を読んで質問に答える機会を与えられ、人口統計学的アンケートを完了し、実験セッションがスケジュールされます。 参加者は、QEII ヘルス サイエンス センター (ニューサウスウェールズ州ハリファックス) の BIOTIC Neuroimaging Research Lab に参加します。 テストは午前 9 時から 11 時の間に始まります) テストセッション。 参加者は、前日の午前 0 時から違法薬物、市販薬、アルコール、タバコを控えることが求められます。 SZ患者は、現在の投薬計画を中止または一時停止するよう求められません. さらに、参加者は、テスト セッションの少なくとも 6 時間前にカフェイン (コーヒー、紅茶、コーラを含む) を控えて、循環するカフェインの適切なクリアランスを確保するよう求められます (半減期 = 2.5 ～ 4.5 時間)。 実験室に到着すると、試験前の禁欲への遵守の自己報告に続いて、薬物治療が投与され、EEG電極が適用され、薬物投与の30分後にボランティアがテストバッテリーで評価され、無作為化された順序効果を避けるために。 すべての試験手順は、ヘルシンキ宣言に従い、関連する研究倫理委員会の承認に従って実施されます。

2.2 カフェイン。 電気生理学的測定に対するカフェインの影響を調査する以前の研究と同様に、各セッションで、参加者はカフェイン (200 mg) またはプラセボのいずれかを含む 2 つの同一の錠剤カプセルの 1 つを (水で) 飲み込むように求められます。 この方法と投与量は、カフェインの経口投与が効率的な吸収をもたらすため選択されましたが、認知に関するカフェインのほとんどの研究で典型的な中間サイズの用量は、広範囲で強力な脳効果を発揮することが示されています. さらに、カフェインを錠剤の形で投与すると、潜在的に交絡する感覚効果を制御しながら、投与量をより細かく制御でき、二重盲検手順が容易になります (例: コーヒーの香り、味）。

2.3 バッテリーのテスト。 2.3.1 ビジュアル検索タスク。 ビジュアル検索タスクは、Lorenzo-Lopez と同僚によって説明され、以前に精神薬理学研究で使用された方法論に従います。 要するに、参加者は視覚的な検索を実行するように指示されます。これは、緑色のボタンを押すことによって、各検索配列にターゲットが存在するか存在しないかを示すことによって、ディストラクタ (水平バー) の配列の中でターゲット刺激 (垂直バー) を検出することで構成されます。片手でレスポンス パッドのボタンを、もう一方の手で赤いボタンをそれぞれ押します。 行動測定には、正しい応答の数と、正しい応答の反応時間 (RT) が含まれます。 関心のあるニューラル (ERP) 測定には、N2pc、ターゲットまたはディストラクタの位置への注意の視覚的空間シフトのインデックス、および P3b、ターゲット検出のインデックスが含まれます。 これらの ERP の振幅は、関連する認知プロセスに割り当てられたリソースの量を示し、レイテンシは処理速度を表します。 仮説: カフェインは、ターゲット検出の行動指標を大幅に高速化します (つまり、 RT の減少) および関連する神経波形 (すなわち 両方のグループで N2pc および P3b の潜伏期が減少し、振幅の増加は SZ 患者でのみ観察されました。

2.3.2 視覚的持続的注意 (AX-CPT)。 持続的な注意は、継続的なパフォーマンス タスク (AX-CPT) の A-X バージョン内で評価されます。 参加者には一連の文字が提示され、文字「X」の直前に「A」があった場合にのみ、文字「X」に応答するように指示されます。 持続的な注意をテストするために、80 のキュー (「A」)、40 のターゲット (「A」の後に「X」が続く)、40 の NoGo (「A」の後に任意の他の文字)、および 240 ディス トラクター (他の文字または「A」が先行しない「X」)。 行動エンドポイントには、正しい応答の数と RT、および誤警報 (すなわち、非標的応答) が含まれます。 関心のあるニューラル (ERP) 測定には、ターゲットを修正するための P3b が含まれます。 仮説: 持続的な注意に関する以前の報告と一致して、カフェインは行動パフォーマンスに影響を与えませんが、P300 振幅を増加させます。この効果 (対プラセボ) は、両方の参加者グループで見られます。

2.3.3 視覚作業記憶。 このパラダイムは、以前に精神薬理学の研究で使用されていたもので、言語による N-Back タスクの 4 つのランダム化された条件を採用します。各条件は、同じ刺激と応答の要求を持ちますが、作業記憶負荷のレベルが増加することで構成されます。 一連の文字が提示され、参加者は、画面上の文字が文字 n 刺激に一致する場合にのみ、できるだけ早く応答する必要があります (つまり、0-back 条件の場合、ターゲットは前に一致する任意の文字です)。 -指定された文字 (x)、一方、1-back、2-back、および 3-back 条件では、ターゲットは、それぞれ 1、2、または 3 回前に提示された文字と同一の文字です)。 N-back タスクは情報の保存、更新、および操作を必要とするため、WM 制御機能の評価に使用される主要なツールになっています。 行動エンドポイントの測定には、精度 (% 正しいターゲット検出) とターゲットへの反応時間 (ミリ秒) が含まれます。 さらに、各条件と各薬物治療について、信号検出感度 (d') と応答バイアス (C) を計算します。 電気生理学的エンドポイントの測定値には、ターゲットに対する P3b の振幅と潜時が含まれます。 仮説: 他のパラダイムと同様に、カフェインが n バック インデックス付きワーキング メモリに及ぼす影響の行動研究と一致して、研究者は、カフェインが両方のグループで RT を減らし、P300 の潜時を減らすと予想しています。

2.4 EEG 記録と ERP 計算。 ERP は、次を含む電極配置の 10-10 システムに従って、64 の頭皮部位で Ag+/Ag+-Cl- 活性電極を備えた電極キャップから記録された EEG 活動から抽出されます。 [Cz]、頭頂[Pz]); 3 つの左半球 (前頭 [F3]、中央 [C3]、頭頂 [P3]) および 3 つの右半球 (前頭 [F4]、中央 [C4]、頭頂 [P4]) の頭皮部位。および両側乳様突起活動。 額の中央と鼻にも電極が配置され、それぞれ接地と基準として機能します。 水平 (HEOG) および垂直 (VEOG) 眼電活動のバイポーラ記録は、それぞれ眼窩上/眼窩下および外眼角部位から取得されます。 すべての電極インピーダンスは 5kΩ 未満に保たれます。 電気的活動は、0.1 および 30 Hz のアンプ バンドパスで記録され、500 Hz でデジタル化され、後のオフライン分析のためにハードディスクに保存されます。 刺激（およびERP分析の結果のトリガー）は、プレゼンテーションソフトウェア（Neurobehavioural Systems、Berkeley CA）2.5アンケートによって生成されます。 SZ 患者の臨床的変数とカフェイン消費量を評価するために、2 つのアンケートを実施します。1) 精神病症状評価尺度 (PSYRATS)。 PSYRATS は、どちらもカフェインの消費に関連している幻聴と妄想を定量化するように設計されています。 2) カフェイン消費アンケート (CCQ)。 カフェインの供給源 (コーヒー、コーラなど) やカフェインの消費期間など、カフェインの消費に関する詳細な情報を収集します。 これらのアンケートは両方とも、特性 (vs. 州）の措置である場合、それらは 1 回のみ投与されます。

2.6 データ分析。 データは、別の ANOVA/ANCOVA 手順 (SPSS、IBM Corp.、Armonk NY) にかけられます。 各パラダイムについて、エンドポイント測定値は、グループ間 (2 レベル: 患者、コントロール) および薬物 (カフェイン、プラセボ) を含むグループ内/反復測定因子を使用して、混合 ANOVA によって分析されます。 EEG/ERP エンドポイントの分析には、グループ内要因として頭皮部位も含まれます。 毎日のカフェイン消費量 (CCQ で測定) が共変量として使用されます。 重要な (Greenhouse-Geisser 補正済み) 主効果または交互作用効果のフォローアップ (p < .05) 個別の (vs. プールされた）エラー推定。 行動/電気生理学的エンドポイントとカフェイン消費の測定値との間の相関関係を調べるために、プラセボおよび薬物条件下での消費測定値と ERP 振幅/潜時、および消費測定値と薬物測定値との間の両側スピアマンのロー相関を行います。 -ERPエンドポイント全体および両方のグループ内の関連する変化。