L'impact de la caféine sur la cognition dans la schizophrénie

1.1 Contexte. La caféine est la drogue psychoactive la plus utilisée au Canada, avec une consommation régulière par 88 % de la population adulte et est unique parce qu'il s'agit d'une « drogue du berceau à la tombe ». Au Canada, le café est la source de caféine la plus couramment consommée, tandis que le thé, le chocolat et les boissons énergisantes sont également largement consommés. Ce taux de consommation important est probablement dû en partie aux actions de la caféine sur le cerveau humain, entraînant une excitation accrue, une humeur élevée et des améliorations cognitives. Les effets de la caféine, au moins à des niveaux généralement observés dans la consommation humaine, sont principalement liés à ses actions sur les récepteurs de l'adénosine. Les effets antagonistes de la caféine sur l'adénosine peuvent être observés même après une seule tasse de café, une consommation accrue entraînant un blocage accru. Les récepteurs de l'adénosine sont distribués dans toutes les cellules du cerveau, contribuant à la capacité de la caféine à affecter un large éventail de régions du cerveau.

Alors que les niveaux de consommation de caféine sont considérés comme élevés dans la population générale, il existe des preuves qu'ils peuvent être encore plus élevés chez les patients schizophrènes (SZ). Dans une récente étude américaine portant sur 146 individus atteints de SZ vivant dans la communauté, les taux de consommation quotidienne de caféine étaient presque le double de ceux observés dans une population témoin en bonne santé (471,6 mg/jour contre 254,2 mg/jour). mg/jour ; p < 0,001). De plus, 13 % de la population SZ étudiée ingèrent plus de 1000 mg/jour de caféine, avec l'apport le plus élevé observé à 2647,2 mg/jour. Pour mettre cela en contexte, Santé Canada recommande aux adultes de ne pas consommer plus de 400 mg de caféine par jour, et des doses supérieures à 250 mg peuvent induire des symptômes d'anxiété, d'agitation, d'irritabilité et d'insomnie . Des doses élevées de caféine sont particulièrement préoccupantes pour les personnes atteintes de SZ, car la caféine modifie l'activité dopaminergique au niveau des neurones post-synaptiques par ses actions sur les récepteurs de l'adénosine A2A ; cela améliore la fonction dopaminergique, entraînant une activité locomotrice accrue et semble exacerber les symptômes positifs, tels que les délires et les hallucinations . Un autre effet de la caféine particulièrement pertinent pour la SZ implique son interaction avec des médicaments antipsychotiques atypiques, tels que la clozapine. La clozapine et la caféine sont métabolisées dans le foie par le système du cytochrome P450 et, en particulier, l'isoenzyme CYP1A2. Il a été rapporté que la compétition entre la clozapine et la caféine élève les taux sanguins d'antipsychotiques, augmentant le risque d'effets secondaires cliniquement significatifs à des doses élevées de caféine. En tant que tel, étant donné les niveaux de consommation élevés et les effets secondaires négatifs potentiels de la caféine dans la SZ, il est important de comprendre les mécanismes corticaux qui sous-tendent l'utilisation de la caféine.

Comme la caféine est principalement utilisée en raison de ses propriétés stimulantes perçues, notamment une vigilance mentale accrue et une énergie accrue, des recherches ont été menées pour examiner les effets de la caféine sur les performances cognitives chez l'homme. Ces études ont identifié les effets bénéfiques de la caféine sur un large éventail de processus cognitifs, notamment la mémoire de travail verbale, l'attention soutenue et la fonction exécutive. Il convient de noter, cependant, que si de nombreuses études rapportent des effets pro-cognitifs de la caféine, d'autres ne rapportent aucune amélioration ou déficit significatif des performances. Cela peut s'expliquer au moins en partie par des preuves suggérant une courbe dose-réponse en forme de «U inversé» pour la caféine, dans laquelle des doses plus faibles ont des effets positifs sur les performances, tandis que des doses élevées (c'est-à-dire supérieures à 500 mg) entraînent une diminution des performances.

Dans les domaines de l'attention et du traitement de l'information, les potentiels liés aux événements (ERP) dérivés de l'électroencéphalographie (EEG) fournissent une méthode extrêmement sensible d'indexation de la cognition qui peut à la fois compléter et clarifier les observations comportementales. La forme d'onde ERP est déclenchée en réponse à un stimulus spécifique, tel que des tonalités ou des éclairs lumineux, ou à des événements cognitifs, tels que la reconnaissance, la prise de décision ou la réponse à des événements de stimuli spécifiques. Plus précisément, les ERP représentent une moyenne de l'activité neuronale qui suit le début d'un stimulus. Dans les études examinant les effets de la caféine sur le cerveau, les EEG / ERP semblent être préférables aux techniques de neuroimagerie telles que l'IRMf et la TEP, car la nature vasoconstrictrice de la caféine peut confondre ces dernières techniques, qui modélisent le flux sanguin cortical. Les EEG/ERP évitent ces confusions potentielles et, en outre, fournissent une résolution temporelle bien supérieure à certaines des techniques d'imagerie les plus sophistiquées (c. PET, IRMf), rendant cette méthodologie beaucoup plus adaptée pour capturer les changements instantanés dans le traitement de l'information. Bien que la littérature sur les effets de la caféine sur les processus cognitifs indexés sur l'ERP soit limitée, il existe des preuves de l'amélioration de l'ERP par la caféine. Dans une de ces études, non seulement il y avait une réponse comportementale plus rapide lors d'une tâche de recherche visuelle avec de la caféine (vs. placebo), mais aussi des mesures ERP plus rapides de la détection des cibles, bien que la caféine n'ait pas modifié les amplitudes ERP.

Alors qu'une caractéristique caractéristique de SZ est une déficience neurocognitive, ces déficits se chevauchent notamment avec les domaines cognitifs qui sont améliorés par la caféine. Parmi les principaux déficits observés au sein de SZ figure un dysfonctionnement des systèmes attentionnels, qui peut être observé chez des patients à la fois psychotiques aigus et en rémission. Les déficits d'attention dans la ZS comprennent à la fois l'altération de l'attention soutenue, en particulier mesurée par des tâches de performance continue et l'attention sélective visuelle (Luck & Gold, 2008), mesurée par des tâches de recherche visuelle. Il a en outre été suggéré qu'au sein de la SZ, ces déficits d'attention contribuent au dysfonctionnement de l'exécutif central et de la mémoire de travail, le système à capacité limitée pour stocker et manipuler des informations pendant de courtes périodes (jusqu'à ~ 30 s), afin d'effectuer des tâches complexes. opérations cognitives telles que la planification, le raisonnement et la résolution de problèmes. Les troubles des processus de mémoire de travail, tels que ceux indexés par la tâche n-back, sont une caractéristique robuste de la SZ, sont stables dans le temps et indépendants des symptômes psychotiques.

Bien qu'il existe une littérature, bien que petite, examinant les effets de la caféine sur la cognition et l'activité cérébrale chez les individus en bonne santé, de tels rapports de recherche sont pratiquement inexistants dans SZ (basés sur des recherches approfondies avec PsycINFO et PubMed). Cette lacune dans la littérature est particulièrement notable compte tenu des taux de consommation de caféine observés au sein de la ZS. Les seules études visant à déterminer comment la caféine pourrait avoir un impact sur les processus cognitifs dans la SZ l'ont fait dans des modèles animaux utilisant des souris infusées au MK-801 (un puissant antagoniste des récepteurs NMDA). Dans ce modèle comportemental de SZ, le traitement chronique à la caféine a amélioré les mesures de la mémoire à long terme, tout en réduisant les erreurs de persévérance induites par le MK-801 dans une étude, tandis qu'une autre étude n'a trouvé aucun effet de la caféine chronique sur la cognition chez les souris recevant une dose significativement plus élevée de MK-801.

1.2 Objectif. Ce projet propose d'examiner comment la caféine modifie les aspects de la cognition indexés par l'ERP chez les patients SZ. Les corrélats neuronaux (ERP) et comportementaux (hits, temps de réaction) des performances cognitives seront sondés dans le cadre d'une conception randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo avec une batterie de paradigmes cognitifs bien établis qui ont à la fois démontré des déficits en SZ et sont associés avec amélioration induite par la caféine : un paradigme d'attention sélective visuelle (tâche de recherche visuelle), un paradigme de mémoire de travail (N-back) et un paradigme d'attention soutenue (AX-CPT). Les principales mesures de résultats seront les amplitudes et les latences ERP. Les indices secondaires comprendront des mesures comportementales de la performance, y compris la précision (% correct), les temps de réaction et les mesures de détection de signal (c.-à-d. ré'). Alors que les chercheurs s'attendent à ce que la caféine améliore les indices comportementaux et neuronaux dans les deux groupes, les chercheurs s'attendent à ce que cet effet soit plus fort chez les patients SZ en raison des valeurs de base inférieures attendues.

2. Matériels et méthodes. 2.1 Conception et procédure de l'étude. Cette étude utilisera une conception randomisée, contrôlée par placebo, à double insu et à mesures répétées consistant en deux sessions expérimentales séparées d'au moins 24 heures, les participants recevant de la caféine un jour et un placebo l'autre jour. L'ordre d'administration de la caféine sera contrebalancé, de sorte que la moitié des participants reçoivent de la caféine au hasard lors de la première et un placebo lors de la deuxième session, tandis que l'autre moitié reçoit de la caféine et un placebo dans l'ordre inverse. Avant les sessions expérimentales, les participants rempliront un consentement éclairé, après avoir eu l'occasion de lire la description de l'étude et de répondre à toutes les questions, de remplir des questionnaires démographiques et des sessions expérimentales seront programmées. Les participants assisteront au BIOTIC Neuroimaging Research Lab au QEII Health Sciences Centre (Halifax, N.-É.), pour une matinée (c.-à-d. test commençant entre 9h et 11h) session de test. Les participants devront s'abstenir de consommer des drogues illicites, des médicaments en vente libre, de l'alcool et des cigarettes à partir de minuit la veille. Il ne sera pas demandé aux patients SZ d'arrêter ou de suspendre un traitement médicamenteux en cours. De plus, les participants seront invités à s'abstenir de caféine (y compris le café, le thé et le cola) pendant au moins 6 heures avant la session de test pour assurer une clairance adéquate de la caféine en circulation (demi-vie = 2,5 à 4,5 heures). À leur arrivée au laboratoire, suite à l'auto-rapport d'adhésion à l'abstinence pré-test, un traitement médicamenteux sera administré, des électrodes EEG seront appliquées et, 30 minutes après l'administration du médicament, les volontaires seront évalués avec la batterie de tests, présentée dans un échantillon aléatoire. afin d'éviter les effets d'ordre. Toutes les procédures de test seront effectuées conformément à la Déclaration d'Helsinki et après l'approbation des comités d'éthique de la recherche compétents.

2.2 Caféine. Comme dans les études précédentes portant sur les effets de la caféine sur les mesures électrophysiologiques, lors de chaque session, les participants seront invités à avaler (avec de l'eau) l'une des deux gélules identiques contenant soit de la caféine (200 mg) soit un placebo. Cette méthode et cette posologie ont été choisies car l'administration orale de caféine entraîne une absorption efficace, tandis que la dose de taille intermédiaire, qui est typique de la plupart des études sur la caféine sur la cognition, s'est avérée exercer des effets cérébraux puissants et généralisés. De plus, l'administration de caféine sous forme de pilule permet un meilleur contrôle du dosage et facilite les procédures en double aveugle, tout en contrôlant les effets sensoriels potentiellement confondants (par ex. odeur, goût de café).

2.3 Tester la batterie. 2.3.1 Tâche de recherche visuelle. La tâche de recherche visuelle suivra la méthodologie décrite par Lorenzo-Lopez et ses collègues et précédemment utilisée dans la recherche en psychopharmacologie. En bref, les participants seront chargés d'effectuer une recherche visuelle, qui consiste à détecter un stimulus cible (barre verticale) parmi un tableau de distracteurs (barres horizontales) en indiquant si la cible était présente ou absente dans chaque tableau de recherche en appuyant sur un vert bouton sur un pavé de réponse avec une main et un bouton rouge avec l'autre main, respectivement. Les mesures comportementales comprendront le nombre de réponses correctes et les temps de réaction (RT) des réponses correctes. Les mesures neurales (ERP) d'intérêt comprennent le N2pc, un indice des déplacements spatiaux visuels de l'attention vers l'emplacement de la cible ou du distracteur, et le P3b, un indice de détection de la cible. Les amplitudes de ces ERP indiquent la quantité de ressources allouées au processus cognitif associé, tandis que la latence représente la vitesse de traitement. Hypothèses : La caféine accélérera considérablement les indices comportementaux de détection des cibles (c.-à-d. RT réduits) et les formes d'ondes neurales associées (c.-à-d. latence réduite de N2pc & P3b) dans les deux groupes, avec une augmentation de l'amplitude observée uniquement chez les patients SZ.

2.3.2 Attention visuelle soutenue (AX-CPT). L'attention soutenue sera évaluée dans la version A-X de la tâche de performance continue (AX-CPT). Les participants se verront présenter une série de lettres et seront invités à répondre à la lettre « X » uniquement lorsqu'elle a été immédiatement précédée de « A ». Afin de tester l'attention soutenue, 400 lettres seront présentées sur une période de 11 minutes composées de 80 indices ("A"), 40 cibles ("A" suivi de "X"), 40 NoGos ("A" suivi de n'importe quel autre lettre) et 240 distracteurs (autres lettres ou "X" non précédés de "A"). Les critères d'évaluation comportementaux incluent le nombre et les RT des réponses correctes et des fausses alarmes (c'est-à-dire les réponses non ciblées). Les mesures neurales (ERP) d'intérêt incluent le P3b pour corriger les cibles. Hypothèses : Conformément aux rapports précédents sur l'attention soutenue, la caféine n'aura pas d'impact sur les performances comportementales, mais augmentera les amplitudes de P300, cet effet (par rapport au placebo) étant observé dans les deux groupes de participants.

2.3.3 Mémoire de travail visuelle. Ce paradigme, qui a déjà été utilisé dans la recherche en psychopharmacologie, emploiera quatre conditions randomisées de la tâche verbale N-Back ; chaque condition aura des stimuli et des demandes de réponse identiques, mais consistera en des niveaux croissants de charge de mémoire de travail. Une série de lettres sera présentée et les participants devront répondre le plus rapidement possible uniquement lorsque la lettre à l'écran correspond à la lettre n stimuli (c'est-à-dire, pour la condition 0-back, la cible est toute lettre qui correspond à un pré -lettre spécifiée (x), tandis que dans les conditions 1-dos, 2-dos et 3-dos, une cible est toute lettre identique à la lettre présentée un, deux ou trois essais dos, respectivement). Comme la tâche N-back nécessite le stockage, la mise à jour et la manipulation d'informations, elle est devenue l'outil dominant utilisé pour évaluer les fonctions de contrôle WM. Les mesures comportementales des critères d'évaluation incluront la précision (% de détections de cibles correctes) et le temps de réaction (ms) aux cibles. De plus, pour chaque condition et chaque traitement médicamenteux, je calculerai la sensibilité de détection du signal (d') et le biais de réponse (C). Les mesures des paramètres électrophysiologiques comprennent les amplitudes et les latences du P3b aux cibles. Hypothèses : Semblables aux autres paradigmes et conformes aux études comportementales des effets de la caféine sur la mémoire de travail indexée n-back, les chercheurs s'attendent à ce que la caféine réduise les RT et réduise la latence P300 dans les deux groupes.

2.4 Enregistrement EEG et calcul ERP. Les ERP seront extraites de l'activité EEG enregistrée à partir d'un capuchon d'électrode avec des électrodes actives Ag+/Ag+-Cl- sur soixante-quatre sites du cuir chevelu selon le système 10-10 de placement des électrodes, y compris : trois sites médians (frontal [Fz], central [Cz], pariétal [Pz]); trois hémisphères gauches (frontal [F3], central [C3], pariétal [P3]) et trois hémisphères droits (frontal [F4], central [C4], pariétal [P4]) ; et activité mastoïdienne bilatérale. Des électrodes seront également placées au milieu du front et du nez pour servir respectivement de masse et de référence. Des enregistrements bipolaires de l'activité de l'électro-oculogramme horizontal (HEOG) et vertical (VEOG) seront effectués à partir des sites supra-/sous-orbitaux et canthi externes, respectivement. Toutes les impédances d'électrode seront maintenues en dessous de 5kohms. L'activité électrique sera enregistrée avec une bande passante d'amplificateur de 0,1 et 30 Hz, numérisée à 500 Hz et stockée sur disque dur pour une analyse ultérieure hors ligne. Les stimuli (et les déclencheurs qui en résultent pour l'analyse ERP) seront générés par le logiciel Presentation (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 Questionnaires. Afin d'évaluer les variables cliniques chez les patients SZ, ainsi que la consommation de caféine, 2 questionnaires seront administrés : 1) Psychotic Symptom Rating Scale (PSYRATS). Le PSYRATS est conçu pour quantifier les hallucinations auditives et les délires, qui ont tous deux été associés à la consommation de caféine ; 2) Questionnaire sur la consommation de caféine (CCQ). Recueille des informations détaillées sur la consommation de caféine, y compris les sources de caféine (par exemple, café, cola, etc.) et la période de consommation de caféine. Comme ces deux questionnaires sondent le trait (vs. étatiques), elles ne seront administrées qu'une seule fois.

2.6 Analyse des données. Les données seront soumises à des procédures ANOVA/ANCOVA distinctes (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). Pour chaque paradigme, les mesures des critères d'évaluation seront analysées par des ANOVA mixtes, avec des facteurs inter-groupes (2 niveaux : patients, témoins) et intra-groupe/mesures répétées, y compris les médicaments (caféine, placebo). L'analyse des critères d'évaluation EEG/ERP inclura également le site du cuir chevelu en tant que facteur intra-groupe. La consommation quotidienne de caféine (telle que mesurée par la CCQ) sera utilisée comme covariable. Suivi des effets principaux ou d'interaction significatifs (corrigés de Greenhouse-Geisser) (p < 0,05) sera effectuée avec des comparaisons planifiées ajustées de Bonferroni en utilisant des (vs. regroupées) estimations d'erreur. Afin d'examiner la corrélation entre les paramètres comportementaux/électrophysiologiques et les mesures de consommation de caféine, des corrélations bilatérales du rho de Spearman seront réalisées entre les mesures de consommation et les amplitudes/latences ERP sous placebo et dans des conditions de drogue, ainsi qu'entre les mesures de consommation et les mesures de consommation de drogue. -changement associé des points de terminaison ERP dans l'ensemble et au sein des deux groupes.