정신 분열증의인지에 대한 카페인의 영향

1.1 배경. 카페인은 캐나다에서 가장 많이 사용되는 향정신성 약물로 성인 인구의 88%가 정기적으로 소비하며 "요람에서 무덤까지 이어지는 약물"이라는 점에서 독특합니다. 캐나다에서는 커피가 가장 일반적으로 소비되는 카페인 공급원이며 차, 초콜릿 및 에너지 음료도 많이 사용됩니다. 이 상당한 소비율은 부분적으로 인간의 뇌에 대한 카페인의 작용으로 인한 것일 수 있으며, 그 결과 각성 증가, 기분 상승 및 인지 기능 향상을 가져옵니다. 카페인의 효과는 적어도 인간 소비에서 일반적으로 볼 수 있는 수준에서 주로 아데노신 수용체에서의 작용과 관련이 있습니다. 아데노신에 대한 카페인의 길항 효과는 커피 한 잔을 마신 후에도 소비가 증가하여 차단이 증가하는 것을 볼 수 있습니다. 아데노신 수용체는 모든 뇌 세포에 분포되어 있어 광범위한 뇌 영역에 영향을 미치는 카페인의 능력에 기여합니다.

카페인 소비 수준은 일반 인구에서 높은 것으로 간주되지만 정신분열증(SZ) 환자의 경우 카페인 소비 수준이 더 높을 수 있다는 일부 증거가 있습니다. SZ가 있는 146명의 지역 사회 거주 개인에 대한 최근 미국 연구에서 카페인의 일일 소비율은 건강한 대조군 인구에서 관찰된 것의 거의 두 배였습니다(471.6mg/일 대 254.2mg/일). mg/일; p < .001). 또한, 연구된 SZ 인구의 13%는 1000mg/일 이상의 카페인을 섭취했으며, 가장 높은 섭취량은 2647.2mg/일이었습니다. 이러한 맥락에서 캐나다 보건부는 성인이 하루에 400mg 이하의 카페인을 섭취할 것을 권장하며, 250mg을 초과하는 용량은 불안, 동요, 과민성 및 불면증의 증상을 유발할 가능성이 있습니다. 카페인이 아데노신 A2A 수용체에서의 작용을 통해 시냅스 후 뉴런에서 도파민 활동을 변경하기 때문에 고용량의 카페인은 SZ를 가진 개인에게 특히 우려됩니다. 이는 도파민 기능을 향상시켜 운동 활동을 증가시키고 망상 및 환각과 같은 양성 증상을 악화시키는 것으로 보입니다. SZ와 특히 관련이 있는 카페인의 또 다른 효과는 클로자핀과 같은 비정형 항정신병 약물과의 상호작용을 포함합니다. 클로자핀과 카페인은 모두 사이토크롬 P450 시스템, 특히 CYP1A2 동종효소에 의해 간에서 대사됩니다. 클로자핀과 카페인 사이의 경쟁은 항정신병 혈중 농도를 상승시켜 고용량 카페인에서 임상적으로 심각한 부작용의 위험을 증가시키는 것으로 보고되었습니다. 따라서 SZ에서 카페인의 높은 소비 수준과 잠재적인 부정적인 부작용을 감안할 때 카페인 사용의 기초가 되는 피질 메커니즘을 이해하는 것이 중요합니다.

카페인은 정신적 각성 강화 및 에너지 증가를 포함하여 인지된 각성 특성 때문에 주로 사용되기 때문에 카페인이 인간의 인지 성능에 미치는 영향을 조사하기 위한 연구가 수행되었습니다. 이 연구에서는 카페인이 언어적 작업 기억, 지속적인 주의력 및 집행 기능을 포함한 광범위한 인지 과정에 미치는 유익한 효과를 확인했습니다. 그러나 많은 연구에서 카페인의 친인지 효과를 보고하는 반면, 다른 연구에서는 성능이 크게 향상되거나 부족하지 않다고 보고했습니다. 이것은 카페인에 대한 '역 U자형' 용량-반응 곡선을 제시하는 증거에 의해 적어도 부분적으로 설명될 수 있으며, 저용량은 성능에 긍정적인 영향을 미치는 반면 고용량(즉, 500mg 이상)은 성능 저하를 유발합니다.

주의 및 정보 처리 분야 내에서 뇌파(EEG)에서 파생된 이벤트 관련 전위(ERP)는 행동 관찰을 보완하고 명확히 할 수 있는 인지를 인덱싱하는 매우 민감한 방법을 제공합니다. ERP 파형은 신호음이나 섬광과 같은 특정 자극 또는 인식, 의사 결정 또는 특정 자극 이벤트에 대한 반응과 같은 인지 이벤트에 대한 응답으로 도출됩니다. 구체적으로, ERP는 자극의 시작을 따르는 신경 활동의 평균을 나타냅니다. 카페인이 뇌에 미치는 영향을 조사한 연구에서 EEG/ERP는 fMRI 및 PET와 같은 신경 영상 기술보다 바람직한 것으로 나타났습니다. 카페인의 혈관 수축 특성이 피질 혈류를 모델링하는 후자의 기술을 혼동할 수 있기 때문입니다. EEG/ERP는 이러한 잠재적 혼란을 피하고 더 나아가 일부 정교한 이미징 기술(즉, PET, fMRI), 이 방법론은 정보 처리의 즉각적인 변화를 캡처하는 데 훨씬 더 적합합니다. 카페인이 ERP 지수 인지 과정에 미치는 영향에 대한 문헌은 제한적이지만 카페인이 ERP를 강화한다는 증거가 있습니다. 그러한 한 연구에서 카페인으로 시각적 검색 작업을 수행하는 동안 더 빠른 행동 반응이 있었을 뿐만 아니라(vs. 위약) 카페인이 ERP 진폭을 변경하지는 않았지만 표적 탐지의 ERP 측정이 더 빠릅니다.

SZ의 특징적인 특징은 신경인지 장애이지만, 이러한 결함은 특히 카페인에 의해 개선되는 인지 영역과 겹칩니다. SZ 내에서 관찰되는 핵심 결함 중에는 주의력 시스템의 기능 장애가 있으며, 이는 급성 정신병 환자와 관해 상태에 있는 환자에서 관찰할 수 있습니다. SZ의 주의력 결핍에는 특히 지속적인 수행 작업으로 측정되는 지속적인 주의력의 변경과 시각적 검색 작업으로 측정되는 시각적 선택적 주의력(Luck & Gold, 2008)이 모두 포함됩니다. 또한 SZ 내에서 이러한 주의력 결핍은 복잡한 작업을 수행하기 위해 짧은 시간 동안(최대 ~30초) 정보를 저장하고 조작하는 제한된 용량 시스템인 중앙 집행 및 작업 기억의 기능 장애에 기여한다고 제안되었습니다. 계획, 추론, 문제 해결과 같은 인지적 조작. n-back 작업에 의해 색인된 것과 같은 작업 기억 프로세스의 손상은 SZ의 강력한 기능이며 시간이 지남에 따라 안정적이며 정신병 증상과 무관합니다.

작지만 건강한 개인의 인지 및 뇌 활동에 대한 카페인의 영향을 조사한 문헌이 있지만, 그러한 연구 보고서는 SZ에 거의 존재하지 않습니다(PsycINFO 및 PubMed를 사용한 광범위한 검색을 기반으로 함). 문헌의 이러한 격차는 SZ 내에서 관찰된 카페인 소비율을 고려할 때 특히 주목할 만합니다. 카페인이 SZ의 인지 과정에 미치는 영향을 다루는 유일한 연구는 MK-801(강력한 NMDA 수용체 길항제) 주입 마우스를 사용한 동물 모델 내에서 수행되었습니다. SZ의 이 행동 모델 내에서 카페인을 사용한 만성 치료는 장기 기억의 측정을 개선하는 동시에 한 연구에서 MK-801로 유발된 지속성 오류를 줄인 반면, 또 다른 연구에서는 만성 카페인이 쥐의 인지에 미치는 영향을 발견하지 못했습니다. MK-801.

1.2 목표. 이 프로젝트는 카페인이 SZ 환자의 인지의 ERP 색인 측면을 어떻게 변경하는지 조사할 것을 제안합니다. 인지 성능의 신경(ERP) 및 행동(히트, 반응 시간) 상관 관계는 SZ에서 입증된 결함이 있고 관련이 있는 잘 확립된 인지 패러다임의 배터리를 사용하여 무작위, 이중 맹검, 위약 제어 설계 내에서 조사됩니다. 카페인 유도 강화: 시각적 선택적 주의 패러다임(시각 검색 작업), 작업 기억 패러다임(N-back) 및 지속적인 주의 패러다임(AX-CPT). 주요 결과 측정은 ERP 진폭 및 대기 시간입니다. 보조 지표에는 정확도(정확도 %), 반응 시간 및 신호 감지 측정(예: 디'). 조사관은 카페인이 두 그룹 모두에서 행동 및 신경 지표를 개선할 것으로 예상하지만 조사관은 이 효과가 예상되는 더 낮은 기준선으로 인해 SZ 환자에서 더 강력할 것으로 예상합니다.

2. 재료 및 방법. 2.1 연구 설계 및 절차. 이 연구는 적어도 24시간으로 분리된 두 개의 실험 세션으로 구성된 무작위, 위약 통제, 이중 맹검, 반복 측정 설계를 사용하며 참가자는 하루는 카페인을, 다른 날은 위약을 받습니다. 카페인 투여 순서는 균형을 이루어 참가자의 절반은 무작위로 첫 번째 세션에서 카페인을 투여하고 두 번째 세션에서는 위약을 투여하고 나머지 절반은 역순으로 카페인과 위약을 투여합니다. 실험 세션 전에 참가자는 정보에 입각한 동의를 완료하고 연구 설명을 읽고 질문에 답하고 인구 통계학적 설문지를 작성하고 실험 세션을 예약할 수 있는 기회를 얻었습니다. 참가자는 아침(즉, 오전 9-11시 사이에 시작하는 테스트) 테스트 세션. 참가자는 전날 자정부터 불법 약물, 일반의약품, 술, 담배를 삼가해야 합니다. SZ 환자는 현재 약물 요법을 중단하거나 일시 중지하라는 요청을 받지 않습니다. 또한 참가자는 순환하는 카페인(반감기 = 2.5-4.5시간)의 적절한 제거를 보장하기 위해 테스트 세션 전 최소 6시간 동안 카페인(커피, 차 및 콜라 포함)을 삼가해야 합니다. 실험실에 도착하면 사전 테스트 금욕을 준수한다고 자가 보고한 후 약물 치료가 시행되고 EEG 전극이 적용되며 약물 투여 후 30분 후 지원자는 무작위로 제시된 테스트 배터리로 평가를 받게 됩니다. 순서 효과를 피하기 위해. 모든 테스트 절차는 헬싱키 선언에 따라 관련 연구 윤리 위원회의 승인에 따라 수행됩니다.

2.2 카페인. 카페인이 전기생리학적 측정에 미치는 영향을 조사한 이전 연구에서와 같이 각 세션에서 참가자는 카페인(200mg) 또는 위약을 포함하는 두 개의 동일한 알약 캡슐 중 하나를 (물과 함께) 삼키도록 요청받습니다. 이 방법과 복용량은 카페인의 경구 투여가 효율적으로 흡수되는 반면 인지에 대한 대부분의 카페인 연구에서 전형적인 중간 크기 복용량이 광범위하고 강력한 대뇌 효과를 발휘하는 것으로 나타났기 때문에 선택되었습니다. 또한 알약 형태의 카페인을 투여하면 복용량을 더 잘 조절할 수 있고 이중 맹검 절차를 용이하게 하는 동시에 혼란스러운 감각 효과(예: 냄새, 커피 맛).

2.3 테스트 배터리. 2.3.1 시각적 검색 작업. 시각적 검색 작업은 Lorenzo-Lopez와 동료가 설명하고 이전에 정신약리학 연구에서 사용된 방법론을 따릅니다. 즉, 참가자는 녹색을 눌러 각 검색 배열에 대상이 있는지 여부를 표시하여 선택 항목(가로 막대) 배열 중에서 대상 자극(수직 막대)을 감지하는 시각적 검색을 수행하도록 지시받습니다. 한 손으로는 응답 패드의 버튼을, 다른 손으로는 빨간색 버튼을 사용합니다. 행동 측정에는 정답의 수와 정답의 반응 시간(RT)이 포함됩니다. 관심 있는 신경(ERP) 척도에는 대상 또는 산만 요소의 위치에 대한 주의의 시각적 공간 이동 인덱스인 N2pc와 대상 감지 인덱스인 P3b가 포함됩니다. 이러한 ERP의 진폭은 관련 인지 프로세스에 할당된 리소스의 양을 나타내며 대기 시간은 처리 속도를 나타냅니다. 가설: 카페인은 표적 탐지의 행동 지표(즉, 감소된 RT) 및 관련 신경 파형(즉, SZ 환자에서만 진폭의 증가가 관찰되는 두 그룹 모두에서 N2pc 및 P3b의 잠복기 감소).

2.3.2 시각 지속 주의력(AX-CPT). 지속적인 주의력은 A-X 버전의 지속적인 수행 작업(AX-CPT) 내에서 평가됩니다. 참가자는 일련의 문자를 받게 되며 문자 "X" 바로 앞에 "A"가 있는 경우에만 문자 "X"에 응답하도록 지시됩니다. 지속적인 주의력을 테스트하기 위해 80개의 단서("A"), 40개의 표적("A" 다음에 "X"가 옴), 40개의 NoGo("A" 다음에 임의의 다른 문자) 및 240개의 선택 항목("A"가 앞에 오지 않는 다른 문자 또는 "X"). 행동 종점에는 올바른 응답의 수와 RT 및 잘못된 경보(즉, 비표적 응답)가 포함됩니다. 관심 있는 신경(ERP) 측정에는 대상을 수정하는 P3b가 포함됩니다. 가설: 지속적인 관심에 대한 이전 보고서와 일치하여 카페인은 행동 수행에 영향을 미치지 않지만 P300 진폭을 증가시킬 것이며 이 효과(대 위약)는 두 참가자 그룹 모두에서 나타납니다.

2.3.3 시각적 작업 기억. 이전에 정신약리학 연구에 사용된 이 패러다임은 언어 N-Back 작업의 4가지 무작위 조건을 사용합니다. 각 조건은 동일한 자극과 반응 요구를 갖지만 증가하는 수준의 작업 기억 부하로 구성됩니다. 일련의 문자가 표시되고 참가자는 화면의 문자가 문자 n 자극 뒤와 일치하는 경우에만 가능한 한 빨리 응답해야 합니다(즉, 0-back 조건의 경우 대상은 사전에 일치하는 문자입니다. -지정문자(x), 1백, 2백, 3백 조건에서는 각각 1, 2, 3시 뒤에 제시된 문자와 동일한 임의의 문자를 대상으로 한다. N-back 작업에는 정보 저장, 업데이트 및 조작이 필요하므로 WM 제어 기능을 평가하는 데 사용되는 주요 도구가 되었습니다. 행동 종점 측정에는 정확도(올바른 대상 탐지 %) 및 대상에 대한 반응 시간(ms)이 포함됩니다. 또한 각 조건 및 각 약물 치료에 대해 신호 감지 민감도(d')와 응답 편향(C)을 계산합니다. 전기생리학적 종말점 측정에는 대상에 대한 P3b의 진폭 및 대기 시간이 포함됩니다. 가설: 다른 패러다임과 유사하고 카페인이 n-back 인덱스 작업 기억에 미치는 영향에 대한 행동 연구와 일치하여 연구자들은 카페인이 RT를 줄이고 두 그룹 모두에서 P300 대기 시간을 줄일 것으로 예상합니다.

2.4 EEG 기록 및 ERP 계산. ERP는 전극 배치의 10-10 시스템에 따라 64개의 두피 부위에서 Ag+/Ag+-Cl- 활성 전극이 있는 전극 캡에서 기록된 EEG 활동에서 추출됩니다. [Cz], 정수리 [Pz]); 3개의 좌반구(전두엽[F3], 중앙[C3], 정수리[P3]) 및 3개의 우뇌(전두엽[F4], 중앙[C4], 정수리[P4]) 두피 부위; 및 양측 유양 돌기 활동. 또한 전극은 이마 중앙과 코에 배치되어 각각 접지 및 기준 역할을 합니다. 수평(HEOG) 및 수직(VEOG) 전기 안와 활동의 양극성 기록은 각각 상안와/하안와 및 외안각 부위에서 가져옵니다. 모든 전극 임피던스는 5kohms 미만으로 유지됩니다. 전기 활동은 0.1 및 30Hz의 증폭기 대역 통과로 기록되고 500Hz에서 디지털화되며 나중에 오프라인 분석을 위해 하드 디스크에 저장됩니다. 자극(및 ERP 분석을 위한 결과 트리거)은 프리젠테이션 소프트웨어(Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 설문지에 의해 생성됩니다. SZ 환자의 임상 변수와 카페인 소비량을 평가하기 위해 2개의 설문지가 시행됩니다. 1) 정신병적 증상 평가 척도(PSYRATS). PSYRATS는 카페인 섭취와 관련된 환각과 망상을 정량화하도록 설계되었습니다. 2) 카페인 소비 설문지(CCQ). 카페인 공급원(예: 커피, 콜라 등) 및 카페인 섭취 기간을 포함하여 카페인 섭취에 대한 자세한 정보를 수집합니다. 이 두 설문지는 특성(vs. 상태) 조치는 한 번만 시행됩니다.

2.6 데이터 분석. 데이터는 별도의 ANOVA/ANCOVA 절차(SPSS, IBM Corp., Armonk NY)를 따릅니다. 각 패러다임에 대해 종점 측정은 그룹 간(2개 수준: 환자, 대조군) 및 약물(카페인, 위약)을 포함한 그룹 내/반복 측정 요인과 함께 혼합 ANOVA로 분석됩니다. EEG/ERP 종점의 분석은 그룹 내 요인으로 두피 부위도 포함합니다. 일일 카페인 소비량(CCQ에 의해 측정됨)이 공변량으로 사용됩니다. 중요한(Greenhouse-Geisser 보정) 주요 또는 상호 작용 효과의 후속 조치(p < .05) 별도의 (vs. 합동) 오류 추정치. 행동/전기생리학적 종점과 카페인 소비 측정 사이의 상관관계를 조사하기 위해 위약 및 약물 조건 하에서 소비 측정과 ERP 진폭/잠복기 사이, 소비 측정과 약물 측정 사이에 양측 Spearman의 rho 상관 관계를 수행합니다. - 전체 및 두 그룹 내에서 ERP 끝점의 관련 변경.